肝切除术后早期应用肠内营养的系统评价

李 强 方 路 张小斌 陈海敏 王 军 郑兵兵 杜 强

(景德镇市第一人民医院肝胆外科，江西 景德镇 333006)

大部分行肝切除术的患者伴有不同程度的肝功能障碍，加之肝脏手术对人体创伤大，术后病理生理变化极其复杂，易出现机体代谢和内环境紊乱、营养不良、机体免疫功能下降等表现〔1〕。因此，肝切除术后选择合理的营养支持治疗方式十分重要。一直以来，术后予肠外营养(PN)支持被广大外科医师所接受〔2〕，近年来随着对肠道功能的再认识，肠内营养(EN)越来越受到重视。研究认为EN有助于维持肠黏膜细胞结构与功能的完整性，减少肠道细菌移位及感染的发生，可改善肝切除术后患者的营养不良状态并提高患者免疫力〔3〕。但EN的应用存在一些技术难题，如营养物质的剂量、用法的管理及EN相关的营养并发症等，因此，外科医师对肝切除术后营养支持方式的选择争议不断〔4，5〕。虽已有大量相关试验探讨这一问题，但尚无统一定论〔6，7〕，而临床上主要依赖经验选择何种营养支持方式。本文通过系统评价的方法比较两种营养支持方式的临床疗效。

1 资料和方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型 肝切除术后早期应用EN的临床随机对照试验(RCT)。

1.1.2研究对象 所有行肝切除术的患者，年龄、性别不限，纳入文献单组样本量≥30，小样本的研究结果可靠性差)，文献以全文形式发表。排除标准：术前伴有严重并发症的患者，术前已用EN或完全胃肠外营养支持，非RCT，动物研究，未提供任何结局指标的观察记录和未进行严格的随机分配。

1.1.3干预措施 试验组为肝切除术早期予EN，对照组予PN，营养支持时间必须达到5 d。

1.1.4主要指标 包括以下五项或以上：术后营养相关并发症、术后体重变化、肠蠕动恢复时间、术后前白蛋白、转铁蛋白、血清白蛋白水平、术后平均住院时间、平均住院营养费用及术后肝功能。

1.2文献检索 计算机检索Pubmed、EMbase、Cochrane图书馆、CNKI、万方数据库，检索时间均为2000年1月至2015年10月。中文检索词采用关键词“肝切除术”“肠内营养”“肠外营养”，检索策略：“肝切除术+肠内营养”或“肝切除术+肠外营养”。英文检索词采用关键词“hepatectomy”“liver resection”“enteral nutrition”“parenteral nutrition”检索策略：hepatectomy OR liver resection AND enteral nutrition OR hepatectomy OR liver resection AND parenteral nutrition。追朔纳入文献的参考文献，并手工查阅相关专科杂志。

1.3文献筛选及纳入研究的方法学质量评价 由2名文献研究评估员按照纳入标准及排除标准独立进行文献检索、提取资料并评价文献质量，争议部分通过讨论或咨询第三方协商解决。提取内容包括样本量、年龄、性别、营养支持方式及时间、并发症发生率、肠道通气时间、肝功能、血清蛋白水平、术后住院天数、营养支持费用等。研究方法学质量评价采用Cochrane系统评价手册5.3版偏倚风险评估标准独立进行文献质量评价，主要内容包括①随机分配方法；②分配方案是否隐藏；③是否采用盲法评价；④结局数据是否完整；⑤选择性报告；⑥其他偏倚。

1.4统计分析 采用RevMan5.3软件进行Meta分析。计量资料采用加权均数差(WMD)及其95%可信区间(CI)，计数资料采用比值比(OR)及其95%CI。各研究间的统计异质性分析采用I2检验，若纳入试验同质性较好(P>0.05，I2≤50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究间存在异质性(P<0.05，I2>50%)，采用随机效应模型进行分析；若纳入文献异质性较大，进行敏感性分析或亚组分析。若纳入文献结局指标较多，采用漏斗图进行发表性偏倚分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1纳入试验的特点及方法学质量 按照纳入标准检索出248篇文献，其中英文文献162篇，中文文献86篇，阅读文题及摘要并剔除重复发表的文章后排除214篇，剩余34篇，进一步阅读全文，排除非RCT、非临床研究文献、单组样本量少于30例、术前已启用营养支持、术后营养支持时间少于5 d的文献26篇，最终纳入8个RCT〔8～15〕。纳入的8篇文献中，7篇中文〔8,9,11～15〕，1篇英文〔10〕，共709例患者行肝切除术，EN组353例，PN组356例。纳入文献的基本特征及质量评价见表1。

表1 纳入研究的基本特征

A:手术前后体重变化;B:术后肝功能;C:术后通气时间;D:营养支持相关并发症;E:术后营养费用;F:术后住院天数;G:其他并发症发生率;H:术后前白蛋白;I:术后转铁蛋白;J:术后血清白蛋白

2.2纳入文献结果分析

2.2.1术后肝功能 主要观察指标包括总胆红素(TBIL)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)。肝功能主要结局指标合并效应见图1～3。各研究间有统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，其中术后TBIL水平〔WMD=-7.05，95%CI(-11.95，-2.15)，P=0.005〕，因其异质性较大，行敏感性分析发现去除文献〔13〕，异质性I2=40%，P=0.007，差异仍有统计学意义(图4)，术后ALT水平〔WMD=-21.54，95%CI(-38.68，-4.39)，P=0.01〕，异质性I2=81%，行敏感性分析，排除后与排除前的结果无明显变化，P<0.05，差异仍有统计学意义，表明肝切除术后早期应用EN在维护肝功能方面总体优于PN。

2.2.2肝切除术后营养状态 有2篇RCT〔8，10〕比较了术后体重差值，研究间无统计学异质性(P=0.61，I2=0%)，Meta分析结果显示PN组术后体重变化较EN组大〔WMD=-1.09，95%CI(-1.46，-0.71)，P<0.000 01〕。虽然在术后转铁蛋白水平方面两组差异无统计学意义〔SMD=0.55，95%CI(-0.55，1.65)，P=0.33〕，但是在血清白蛋白方面，Meta分析结果显示〔MD=2.5，95%CI(0.52，1.87)，P=0.000 5〕，同前白蛋白结果类似〔MD=0.58，95%CI(0.21，0.96)，P=0.002〕，差异均有统计学意义，提示肝脏蛋白合成代谢方面，EN支持优于PN。见图5～8。

图1 EN与PN组营养结束后ALT(U/L)比较的Meta分析

图2 EN与PN组营养结束后TBIL(μmol/L)比较的Meta分析

图3 EN与PN组营养结束后AST(U/L)比较的Meta分析

图4 去除文献〔13〕后，EN与PN组营养结束后TBIL(μmol/L)比较的敏感性分析

2.2.3术后营养相关并发症 有5个RCT〔8，11，12，14，15〕提到了营养相关并发症发生率的指标，本研究纳入的营养相关并发症包括腹痛、腹胀、腹泻，对研究进行异质性检验显示各纳入研究结果间无统计学异质性(P=0.49，I2=0%，图9)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：EN与PN组在营养相关并发症方面差异有统计学意义〔OR=3.17，95%CI(1.55，6.48)，P=0.002〕，表明肝切除术后两种营养支持方式的相关营养并发症EN组发生率较高。

2.2.4术后住院天数 共有3个研究〔8，13，14〕比较了术后平均住院天数(d)，各研究间无统计学异质性(P=0.69，I2=0%)，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明EN组与PN组术后住院天数差异有统计学意义〔WMD=-3.48，95%CI(-4.01，-2.95)，P<0.000 01〕(见图10)，说明肝切除术后早期应用EN缩短了患者住院时间。

2.2.5术后肠蠕动恢复时间 在胃肠蠕动功能恢复方面，7个研究间〔8，9，11～15〕存在统计学异质性(P=0.03，I2=58%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示两组术后胃肠蠕动功能恢复时间差异有统计学意义〔SMD=-1.58，95%CI(-2.16，-1.55)，P<0.000 01〕(见图11)，说明肝切除术后早期EN有助于胃肠道功能恢复。

图5 EN与PN组体重差值(kg)比较的Meta分析

图6 EN与PN组营养结束后ALB(g/L)比较的Meta分析

图7 EN与PN组营养结束后前白蛋白(g/L)比较的Meta分析

图8 EN与PN组营养结束后转铁蛋白(g/L)比较的Meta分析

2.2.6术后平均每日营养支持费用 共有3个研究〔8，9，12〕比较了平均每日营养支持费用。各研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=100%)，可能系各组所在地的生活消费水平不一致，因此采用随机效应模型进行Meta分析。结果见两组平均每日营养费用存在统计学差异〔MD=-242.58，95%CI(-259.01，-226.15)，P<0.000 01〕(见图12)。表明肝切除术后早期予EN支持平均每日所花营养费用较PN少259元。

2.3发表偏倚 用术后血清白蛋白为指标进行漏斗图分析，7个试验〔8～15〕基本都位于95%CI内且分布基本对称，图形基本呈倒漏斗状分布，提示发表偏倚对结果的影响较小(图13)。

图9 EN与PN组营养相关并发症比较的Meta分析

图10 肝切除术后EN与PN组住院天数(d)比较的Meta分析

图11 肝切除术后EN与PN组肠蠕动恢复时间(d)的Meta分析

图12 EN与PN组营养支持费用(元)的Meta分析

图13 纳入研究的术后血清白蛋白相关文献的发表偏倚分析

3 讨 论

肝切除术对人体创伤大，对机体代谢和内环境的影响严重，易导致术后肝功能不全和肝源性营养不良，同时患者在术后早期不能进食，因此，给予合理有效的营养支持对术后健康恢复有重要的价值〔16〕。PN一直以来被视为术后胃肠功能低下患者的首选〔2〕，但长时间PN导致肠黏膜萎缩、肠黏膜屏障功能减弱，尤其在确立了肠黏膜和肠道内细菌易位概念以后，肝切除术后EN的应用逐渐增多〔17〕。EN不但符合正常人体进食的生理特点，而且更有助于促进肠黏膜细胞的增殖和维护肠黏膜屏障功能的完整性〔18〕。

本文研究发现术后早期应用EN有利于肝功能的恢复。可能系肠内营养中的营养因子直接进入肝脏，加速了门静脉系统的血液循环，也增加了肝细胞营养因子的水平，同时因EN能促进生理性激素分泌的恢复，改善肝肠循环，为肝细胞的修复和肝脏再生提供了良好的营养环境〔19〕。

术后早期实施EN有助于改善患者营养状态，患者术后体重差较轻，血清前白蛋白、血清白蛋白等指标均有不同程度的升高，提示早期应用EN能促进肝脏蛋白合成，减轻肝切除术患者蛋白分解，改善其术后营养状况。虽然PN采用了目前临床认为合理的配方，但仍不能提高肝切除术后蛋白质水平，其机制需进一步研究〔20〕。

本次Meta分析发现早期EN可促进肠道功能恢复、缩短术后住院时间、减少住院费用，这与 Jonghwan等〔21〕和Yao等〔22〕研究结果一致。在营养并发症方面，EN组腹痛、腹胀、腹泻的发生率较高，但仔细研读纳入的文献，患者腹泻、腹胀症状轻微，通过合理措施包括减缓输注速度、调节营养液温度与浓度、遵循输入量从少到多的原则等，患者大都能耐受。

本次Meta分析较全面地评价了肝切除术后EN与PN的疗效，但仍存在较多局限性：(1)本次纳入的研究共8篇，但只有1篇外文文献，可能会导致语言及发表偏倚。(2)纳入的大多数试验未清楚交待是否采用盲法，也不清楚其随机方法。(3)尽管各RCT在病例特征上具有可比性，但纳入病例特征不完全一致；因本文纳入的部分文献缺乏肝切除范围的比较，因此没有对不同肝切除范围进行亚组分析，加之部分研究报道的研究对象是肿瘤性肝切除术，肝功能存在较大差异，故不能排除对两组均衡性的影响，导致研究间存在一定的异质性。但是，本Meta分析具有严格的纳入与排除标准，纳入的8个RCT共涉及709例患者，具有一定的样本量，结果较为可信。

综上所述，本Meta分析证实，与术后PN支持相比，肝切除术后早期应用EN安全、有效，能够明显改善术后肝功能及营养状态、缩短首次肛门排气时间、缩短住院时间、减少营养费用。循证医学强调证据与临床医生意见和患者具体情况相结合，鉴于本研究纳入文献存在一定偏倚风险，因此建议在临床实际抉择之前，需结合患者的实际情况及意愿、经济基础等，随时调整治疗方案，落实到个体化治疗，为患者提供更优化的治疗方案。