以消化性溃疡为首发表现的华氏巨球蛋白血症

杨小兰，崔德军，杨柳婵，郭鹏翔

（1.贵州医科大学附属人民医院消化内科，贵州 贵阳 550002；2.贵州省人民医院血液内科，贵州 贵阳 550002）

华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom's macroglobulinemia,WM），即原发性巨球蛋白血症，是一种以血中出现大量单克隆IgM和骨髓中淋巴样浆细胞浸润的慢性淋巴系统疾病[1]。WM的发病率低，临床较少见，以消化道症状为首发的更易误诊、漏诊。现将本院收治1例报道如下。

1 病历摘要

患者，男，62岁。主因“反复上腹部不适6+月”入住本院。6+月前出现上腹部不适，偶呃逆、便秘，伴乏力、纳差，无反酸、烧心，无恶心、呕吐、呕血、黑便，无心悸、气促等。于外院行胃镜检查示“胃溃疡”，住院治疗后上腹不适好转出院。出院后复查胃镜提示“十二指肠溃疡”。自服药物（不详）治疗后仍有上腹部不适，未规律治疗。2+月前再发上腹部不适，遂就诊于本院。近1个月来体质量下降约14 kg。查体：慢性病容。浅表淋巴结未触及。胸骨无压痛，皮肤黏膜无明显黄染及出血点。心肺未见明显异常。上腹部、左下腹及脐周轻压痛，肝脾未触及，移动性浊音阴性，无明显肾区叩击痛。双下肢中度凹陷性水肿。本院门诊血常规：红细胞3.7×1012/L，血红蛋白112.0 g/L，血小板378×109/L；血钙：3.57 mmol/L，白蛋白30.2 g/L。入院后积极予抑酸、降钙等对症支持治疗，积极完善相关检查。血清免疫蛋白：IgA 0.29g/L，IgG 4.60g/L，IgM 2.16 g/L。β2-微球蛋白4.47 mg/L。免疫固定蛋白电泳示：单克隆成分为IgM+κ型，见图1。肿瘤标记物未见明显异常。胃镜检查示：胃窦前壁溃疡；胃窦后壁局限性黏膜充血区；胃底近贲门病变：性质待定；十二指肠降段多发溃疡愈合期；十二指肠球炎，见图2。进一步行胃组织病理活检及免疫组化提示：黏膜慢性炎症，未见肿瘤。SPECT/CT影像示：全身骨扫描未见恶性肿瘤转移影像。

图1 免疫固定蛋白电泳 单克隆成分为IgM+κ型

图2 胃镜检查 胃窦前壁污秽厚苔溃疡，大小约2 cm×2 cm，周围黏膜充血肿胀、粗糙，部分呈堤样不规则增生

积极抑酸、降钙等对症治疗1周后血钙降至2.55 mmol/L，上腹不适好转。胃组织病理活检及免疫组化均提示黏膜慢性胃炎，并未提示胃部肿瘤。全身骨扫描也未见恶性肿瘤转移影像。高钙血症是什么病因造成？体重明显下降原因是什么？反复消化性溃疡与原发病有关？免疫固定蛋白电泳示：单克隆成分为IgM+κ型，难道原发疾病是血液系统疾病？

为进一步寻找病因，我们行骨髓细胞检查示：浆细胞异常增生，部分浆细胞疑似“浆细胞样淋巴细胞”或“淋巴样浆细胞”。骨髓病理活检：（髂后）骨组织一条，长约3 cm，骨髓增生稍减低，粒红比例大致正常，粒红系各阶段细胞可见，以偏成熟阶段细胞为主，巨核系易见，2～4个/HPF，分叶核为主，可见少量偏成熟浆细胞增生。免疫组化标记结果：MPO（+）、LCA（+）、CD235a（+）、Kappa（±）、CD38（部分细胞+）、CD15（+）、CD138（少数细胞+）、CD117（-）、Lambda（-）、CK7（-）、CK20（-）、CK广（-）、CK5/6（-）、CD34（-）、Ki-67（约1%+），见图3。特殊染色：网染（-）。染色体：46 XY。脱氧核糖核酸检测序-MYD88-L265P结果示：阳性，该测序区检测出第265位氨基酸突变为脯氨酸。临床诊断：原发性巨球蛋白血症。后进一步行化疗治疗。随访无上腹不适、胃镜未见溃疡。

图3 骨髓检查 浆细胞异常增生，部分浆细胞似淋巴样浆细胞

2 讨论

2.1 原发性巨球蛋白血症，是一类以小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞增多的血液系统疾病，属于惰性非霍奇金淋巴瘤。其病因尚不清楚，主要以遗传、感染、种族等因素相关。美国一项基于20年（1988年-2007年）流行病学研究表明，WM发病率为3.8例/10万人，男性发病率高于女性，和非裔非洲人或其他种族比较白人患病率更高[2]。WM早期仅有乏力、体质量减轻、易疲劳等缺乏特异性的临床表现，疾病进展到后期，可出现肝脾淋巴结肿大、冷球蛋白血症、高黏滞综合征、贫血、周围神经病变、原发性淀粉样变等[3-4]。WM作为一种惰性的、难治愈的疾病,对于症状不明显的的患者，一般采取观察随访。强调只有在患者出现了治疗指征后才开始治疗[5]。Facont等[6]进行了一项回顾性研究,指出WM预后不佳的主要因素包括：性别(男性)、年龄（＞60岁）、HGB（＜100 g/L）、中性粒细胞（＜1.7×109/L）。第八届国际WM研讨会指南[7]推荐使用一线方案:利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松（RCD）、苯达莫司汀+地塞米松（RD）、硼替佐米+地塞米松（BD）。WM患者在单独使用利妥昔单抗治疗时要注意，多数病人会出现“燃瘤”现象，使患者血清IgM水平一过性增高，这可能会加重患者高黏滞状态[8]。新药BTK抑制剂依鲁替尼已被用于难治复发WM病人。多项研究显示，依鲁替尼治疗WM的总体缓解率为90%[9-10]。但是，对于MYD88-L265P突变阴性的WM患者无缓解。

2.2 诊断WM诊断需同时满足以下两点[11]：一是血清免疫固定电泳确定外周血中存在单克隆IgM；二是骨髓涂片或活检或免疫分型发现典型的淋巴浆细胞浸润。具体诊断标准如下：①骨髓中发现淋巴浆细胞浸润；②存在单克隆IgM蛋白（不论IgM定量水平）；③除外其他低级别的淋巴瘤；④肿瘤浸润的临床表现，如症状（包括下述症状之一：发热＞38℃持续3 d且非感染引起、6个月内体质量10%以上、盗汗）、贫血、器官肿大；⑤M蛋白引起的症状，如：高黏滞症状，冷球蛋白血症，淀粉样变，自身免疫现象等。本例年龄62岁，经免疫固定电泳证实血清中存在单克隆IgM+κ型，骨髓细胞涂片中发现淋巴样浆细胞浸润，6个月内体质量下降14 kg，达体重的10%。满足上述1～4项诊断标准，可诊断为原发性巨球蛋白血症。此外，该患者脱氧核糖核酸检测序-MYD88-L265P结果示：阳性，这更支持该病诊断。因为近年来，多项研究证实WM患者MYD88-L256P基因突变率超过90%，而惰性淋巴瘤患者中，该基因突变极为罕见。

2.3 误诊原因分析 本例以反复上腹部不适为首要表现，且多次行胃镜均发现存在病变，早期误诊为消化性溃疡。现分析误诊原因如下：①临床表现不典型：WM是一种发病率较低的B淋巴增殖性疾病，临床上少见。既往有文献报道以黄疸[12]、肾损害[13]、发热[14]为首发表现的WM。WM临床表现多样，易造成误诊。②诊断思维局限：本例反复上腹部不适，多次行胃镜提示胃、十二指肠溃疡。抑酸、保护黏膜治疗后病情好转。接诊医师忽视病情反复发作，未予高度重视寻找真正病因。之后重视消瘦、高钙血症原因，结合免疫血清电泳IgM，考虑为血液系统疾病可能。进一步行骨髓象和骨髓活检等相关检查确诊。在以后的诊疗过程中，对反复出现的溃疡应仔细询问病史，警惕其他系统疾病引起胃、十二指肠溃疡甚至肠道溃疡可能，以降低临床少见病、罕见病的误诊、漏诊率。