氟伐他汀致横纹肌溶解症1例及文献复习

刘洋 高登峰

他汀类药物是胆固醇合成限速酶β-羟-β-甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，具有调脂、抗炎、抗氧化、稳定易损斑块、改善血管内皮功能、抑制血栓形成等多种作用。随着他汀类药物在临床的广泛应用，其安全性日益受到关注，尤其是他汀相关性肌病，最严重的为横纹肌溶解症（Rhabdomyolysis，RM）。各种他汀均有引发肌病的报道，氟伐他汀在既往文献报道中属于耐受性较好的一类他汀药物，其相关性肌病更为罕见。临床遇到氟伐他汀致RM 1例，通过文献复习回顾他汀相关性肌病的流行病学特征、发病机制及防治，在此进行报道及综述

1 病例资料

患者武XX，女性，79岁，因“发作性心前区不适2月余，加重3小时”于2018年4月11日入住我院心内科。心前区不适性质难以描述，发作与活动无明显相关，持续10余分钟可缓解，此次因发作时间较前延长急诊就诊。入院时心肺查体无特殊，四肢活动可，双下肢无水肿。入院后查肝肾功、心肌酶、尿常规等无异常。考虑诊断“冠心病、不稳定性心绞痛”，建议行冠脉CT或冠脉造影检查明确冠脉情况，患者及家属拒绝，遂予药物保守治疗后症状好转出院，出院后规律服用“阿司匹林肠溶片（100 mg，每晚1次）、硫酸氢氯吡格雷片（75 mg，每天1次）、氟伐他汀钠缓释片（80 mg，每晚1次）、富马酸比索洛尔（5 mg，每天1次）、单硝酸异山梨酯片（20 mg，每天2次）、泮托拉唑钠肠溶片（40 mg，每天1次）”治疗。1个月后患者于门诊复查肝肾功无异常，继续服用上述药物治疗。2018年6月16日患者因感下肢无力再次入院治疗，入院查后肌酶显著升高：肌酸激酶（CK）50 774 U/L、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）719 U/L、乳酸脱氢酶（LDH）2 503 U/L。患者无胸痛、胸闷症状，查肌钙蛋白I无异常，且心电图较前无ST-T改变，考虑非心源性原因致肌酶升高。患者自诉下肢无力，按压其腓肠肌感肌痛，结合既往服用氟伐他汀钠缓释片病史，考虑为他汀类药物所致横纹肌溶解症。遂立即停用氟伐他汀钠缓释片，在予以补液治疗的同时嘱患者多饮水。病程中患者曾出现深色尿，持续约3天后转为淡黄色。住院期间多次监测肝肾功及肌酶变化，CK、CK-MB数值逐渐下降，肌酐（CREA）值均正常且较既往数值无升高。该患者CK最高值为50 774 U/L，为正常上限（ULN）的254倍，为临床罕见病例。后患者症状好转出院，未再服用他汀类药物，门诊复查肌酶降至正常（患者肝肾功、心肌酶及尿潜血化验值详见表1）。

2 讨论

2.1 他汀相关性肌病及横纹肌溶解症

他汀相关性肌病根据症状及严重程度可表现为肌痛（肌痛或肌无力，不伴CK升高）、肌炎（有肌肉症状且CK升高）及横纹肌溶解症（RM），其中RM最为严重[1]。RM为横纹肌损伤后大量CK、肌红蛋白（Mb）及LDH释放入血液循环，进而引起生化紊乱及脏器功能损害的一组临床综合征[2]。RM病因可分为物理因素和非物理因素：前者包括剧烈运动、挤压综合征、电除颤等；后者包括药物、毒物、感染及代谢紊乱等[3]。其中药物源性损伤为主要病因，约60％的RM与药物相互作用有关[4]。

RM的诊断依据为：（1）有引起RM的病史，临床表现为肌痛、肌无力；（2）血清CK升高超过正常值上限10倍；（3）肌红蛋白血症或肌红蛋白尿；（4）肌电图（肌源性损害）、肌肉活检（非特异性炎症）检查。符合（1）（2）条即可确定诊断，（3）有助于确定诊断，（4）有助于鉴别诊断。肌痛、乏力和深色尿为RM典型的三联征，但临床中出现典型三联征的患者不足10％[5]。本病例中，该患者存在肌痛、乏力、深色尿典型三联征表现，CK值远高于正常值上限10倍，同时尿常规显示尿隐血2+，而镜检未见红细胞增多，提示深色尿为肌红蛋白尿而非血尿，符合（1）（2）（3）条诊断标准，故RM诊断明确。CK广泛存在于心肌、骨骼肌及脑中，可通过检测CK-MB来判断CK来源。当1％＜CK-MB/CK＜3％时，提示CK升高来源于骨骼肌损伤。该病例中CK-MB/CK=1.42％，提示升高的CK来源于骨骼肌损伤，进一步帮助明确诊断。

RM的高危因素包括：（1）消瘦、高龄、女性；（2）合并室上性快速心律失常、甲状腺功能减低、糖尿病、慢性肝肾功能不全等系统性疾病；（3）特殊人群，如既往降脂治疗有肌病或肌病家族史、服用多种降压药物、扩张性心肌病、胆汁淤积和活动性肝病等；（4）特殊状态，如围术期、应激创伤、严重感染等；（5）联用影响肝细胞色素P450（CYP）酶系代谢的药物；（6）大剂量长期使用他汀类药物或与其他降脂药物联用。该病例中患者为高龄女性，体型偏瘦（BMI为18.7，接近正常下限18.5），服用他汀剂量较大（氟伐他汀钠缓释片 80 mg，每晚1次），均为致RM的高危因素。

表1 肝肾功、心肌酶及尿潜血的变化

2.2 他汀相关性肌病的流行病学特征

他汀类药物与药源性肌病密切相关，以60岁以上的人群为高发群体[6]，与服用他类药物受益人群特征相符。目前临床试验报道他汀相关性肌病发病率很低，但由于临床试验通常会将具有肌病易患因素的人群排除在入选人员之外，且试验用药观察时间较短，因此实际人群中他汀类药物相关性肌病的发生率有可能高于目前已知的发生率。Fernandez等人的临床观察显示，他汀类药物导致肌肉毒性的实际发生率约为9％～20％[7]。有系统性回顾分析显示，他汀类药物导致不严重的肌痛较常见，发生率约为5％～10％，比较严重的肌病发生率约为0.1％，潜在致命性肌溶解发生率约为0.01％[8]。各种他汀均可能引起相关性肌病，PRIMO研究显示，辛伐他汀发生率最高，为18.2％，阿托伐他汀为14.9％，普伐他汀为10.9％，氟伐他汀最低，为5.1％[9]。

他汀相关性肌病可能发生在服药过程中的任何时间。有研究指出[10]，服药1个月内发生横纹肌损害的患者占70％，因此服药的第1个月是观察药物不良反应的重点监护期。该研究亦提示他汀药物导致横纹肌损害与每天服用剂量具有一定正相关。回顾该患者病史，患者出院1个月到门诊复查时若完善心肌酶检测，有可能更早的发现他汀肌肉毒性。

2.3 他汀相关性肌病的发病机制

他汀相关性肌病的确切发病机制目前尚不清楚，可能与以下因素有关：

2.3.1 胆固醇缺乏 他汀类药物能够抑制内源性胆固醇合成，而胆固醇是细胞膜的基本组成成分，在维持细胞膜稳定性、跨膜信息传递等方面具有重要作用。骨骼肌细胞主要依赖于内源性胆固醇合成，胆固醇含量降低时易导致其损伤。

2.3.2 辅酶Q10缺乏 人体内辅酶Q10大约50％源于内部合成，他汀类药物能够通过阻断甲羟戊酸的生成进而引起辅酶Q10合成减少。另外，他汀类药物还可以通过下调低密度脂蛋白影响辅酶Q10的转运与摄取[11]。辅酶Q10的生成、转运及摄取障碍使得线粒体功能紊乱，能量合成异常进而导致细胞死亡，造成骨骼肌损伤。

2.3.3 细胞内钙超载 他汀类药物可促使肌浆网及线粒体内的钙离子释放进入胞浆，同时细胞膜通透性增加促使细胞外钙离子大量内流，从而引起细胞内钙超载，诱导骨骼肌细胞凋亡。

2.3.4 硒蛋白减少 硒蛋白是肌肉组织的正常成分，对肌肉组织的形成与再生有重要作用。他汀类药物有可能通过抑制异戊烯焦磷酸的合成而导致硒蛋白质N生成减少，从而诱发肌病[12]。

2.3.5 遗传因素 遗传因素引起他汀相关性肌病主要与相关基因降低肝脏摄取率及增加他汀类药物血浆浓度有关。研究表明，SLCO1B1基因与ABCB1基因上某特定热点突变与他汀相关性肌病存在关联[13]。

2.4 他汀相关性肌病的防治

除普伐他汀经肾脏代谢外，目前临床常用他汀类药物均经过CYP酶系代谢[14]。因此，能抑制CYP酶系代谢的药物均可干扰他汀类药物代谢，增加他汀相关肌病风险。临床实践中与他汀类药物联合应用时应注意合理用药。同时，使用他汀类药物时应从小剂量开始，用药一段时间确定无不良反应时方可根据需要酌情加量使用。对于服用他汀类药物所致CK升高，可参照2016ESC/EAS血脂异常管理指南[15]进行处理：

CK＜4×ULN时：如无肌肉症状，继续服用他汀；如有症状，定期监测症状和CK；如症状持续存在，停用他汀，6周后重新评估症状；可考虑同一种或另一种他汀重新治疗，亦可考虑小剂量他汀、隔天1次或每周1次或2次的剂量方案或联合治疗。

CK≥4×ULN时：如CK＞10×ULN，停止治疗，检测肾功能，每2周监测CK；如CK＜10×ULN，若无症状，继续降脂治疗，监测CK；如CK＜10×ULN，若有症状，停止他汀并监测CK到正常，再用小剂量他汀类治疗。

RM为肌病的最严重类型，其治疗的关键为早期发现和综合治疗。监测服用他汀药物患者的尿色、血生化指标及心肌酶变化有利于RM的早期发现。有文献报道，尿中肌红蛋白升高引起尿色改变对RM即将并发肾脏损害有一定的预测价值[16]。超声检查可以简便快捷无创的早期对RM进行诊断，提示受累的组织损伤范围及程度[17]。横纹肌溶解症最主要、最严重的并发症是急性肾损伤[18]。临床中约15％～40％的RM患者会出现急性肾功能衰竭（ARF）[19]，病死率高达20％。因此，RM一经确诊，应立即停用他汀类药物，在心肺功能允许的情况下充分补液水化治疗，并注意维持水、电解质平衡及能量供应。必要时静脉滴注碳酸氢钠以纠正酸中毒、碱化尿液及减少肌红蛋白的肾小管栓塞性损害。有报道称辅酶Q10能够对抗他汀类的肌毒性，但亦有研究表明以辅酶Q10治疗他汀所致肌病并无显著临床意义[20]。因此，辅酶Q10在RM治疗中的临床治疗价值还有待进一步观察。对于并发ARF的患者，早期及时血液透析治疗可避免肾功能进一步衰竭。该病例中，患者CK虽处于罕见高值，但所幸就诊及时，且心肺功能良好、能够耐受充分补液水化治疗，治疗过程中并未出现肾衰竭情况，治疗效果较为满意。

综上，应从小剂量开始使用他汀类药物，且避免与能干扰其代谢的药物联用。同时，在他汀用药过程中，应定期监测患者肌肉症状、尿色及心肌酶的变化，及时识别肌病并给予正确处理。由此，方能提高他汀类药物的用药安全性，使其能更好的为临床服务。此外，对于高危人群亦可考虑使用中医药来达到降脂的目的[21]。