凝血功能及血栓弹力图在急性缺血性脑卒中静脉溶栓预后中的预警作用

洪二春，戴李华，王海嵘，陈 淼

0 引 言

脑卒中因其高发病率、高病死率、高致残率而倍受国内外学者的关注[1-2]。最新资料显示，我国卒中年死亡率为0.12%，在存活的患者中超过65%留下了不同程度的残疾，对患者家庭、患者本人及我国的卫生资源造成沉重的负担[3]。其中急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)占脑卒中患者的80%[4]。重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)是目前国际指南广泛推荐的静脉溶栓药物。静脉溶栓后出现症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)直接影响患者的预后。凝血功能及血栓弹力图(thromboelastography,TEG)是目前公认与血栓性疾病及出血相关的实验室指标。如果在静脉溶栓前通过实验室指标来预估AIS患者的出血转化及功能恢复情况，有针对性地对患者及家属进行宣教，让患者及家属可以根据自身情况作出正确抉择，将具有重要的指导意义。本研究针对AIS静脉溶栓患者的凝血功能及TEG相关指标进行研究，以期从中找出对静脉溶栓预后最具有预警价值的标志物，为急诊医师决策提供指导。

1 资料与方法

1.1研究对象回顾性分析2010年1月1日至2017年8月31日在上海交通大学医学院附属新华医院就诊并接受静脉注射rt-PA溶栓治疗的AIS患者。入选及排除标准参照2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南的诊断标准及溶栓指南[5]；数据丢失及接受静脉溶栓后血管内机械治疗者排除。收集所有入选病例就诊时的一般信息(年龄、性别、吸烟史等)、既往史(糖尿病史、高血压史、冠心病史、脑卒中史、阵发/永久性房颤史等)、就诊时情况[发病-治疗时间(onset-to-needle time，ONT)、就诊时血压、美国国立卫生院卒中量表(NHISS)评分等]等临床资料，以及实验室指标，包括凝血功能全套[活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间、D-D二聚体、纤维蛋白降解产物(FDP)、国际标准化比值(INR)、凝血酶原时间、纤维蛋白原、抗凝血酶活性测定]、血小板计数、TEG[反应时间(TEG-R)、凝集时间(TEG-K)、凝集块形成速率(TEG-ANGLE)、最大振幅(TEG-MA)、凝血综合指数(TEG-CI)和预测在MA值确定后30 min内血凝块将要溶解的百分比(TEG-EPL)]。

1.2静脉溶栓治疗rt-PA 0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)静脉滴注，其中10%在最初1 min内静脉推注，其余90%药物溶于100 mL等渗盐水，持续静脉滴注1 h，用药期间及用药24 h内严密监护患者。

1.3评价指标①入院时神经功能损害采用NHISS评估。②在发病溶栓后12个月时由研究人员电话随访神经功能恢复情况并采用改良Rankin评分(modified Rankin scale，mRS)对预后进行评估。分为预后良好组(mRS≤1)及预后不良组(mRS>1)。③静脉溶栓后12个月时由研究人员电话随访患者出现sICH、心脑血管事件再发及死亡情况。

1.4统计学分析采用SPSS 20.0统计软件，若样本资料分布符合正态性，则连续性计量资料采用均值±标准差，两样本比较用t检验；若样本资料分布不符合正态性，则连续性计量资料采用中值(四分位距)表示，两样本比较用秩和检验(Mann-Whitney)。分类资料用百分数(%)表示，组间比较用χ2检验。以单因素分析中P<0.05的变量即具有风险影响的因素为自变量，预后转归结果为因变量，采用非条件二分类logistic逐步回归分析，结果表达为比值比(OR)值及95%置信区间。根据独立危险因素的敏感性及特异性绘制ROC曲线，计算约登指数。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1基线资料及实验室指标共纳入静脉注射rt-PA进行静脉溶栓治疗的AIS患者362例，其中预后良好组278例，预后不良组84例；其中预后良好组和预后不良组出现sICH分别是2例(0.72%)、9例(10.71%)，心脑血管事件再发3例(1.08%)、4例(4.76%)，死亡1例(0.36%)、9例(10.71%)，因例数过少无法进行统计分析，故后续数据只对mRS评分进行统计分析。单因素分析结果显示，2组患者年龄、入院NIHSS评分、TEG-ANGLE、TEG-MA、D-D二聚体、FDP、纤维蛋白原、血小板计数等指标差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1静脉溶栓AIS患者基线资料及实验室指标比较

项目预后良好组(n=278)预后不良组(n=84)P值基线资料 年龄(岁)64.3±9.969.0±9.480.000 性别(男/女)183/9544/400.031 吸烟史[n(%)]94(33.81)23(27.38)0.249既往史[n(%)] 高血压病183(65.83)59(70.24)0.453 脑卒中病史15(5.40)7(8.33)0.325 冠心病46(16.55)10(11.90)0.271 心房颤动56(20.14)28(33.33)0.023 糖尿病54(19.42)22(26.19)0.211静脉溶栓前临床指标 入院NIHSS评分6.0(5.0～9.0)9.0(5.0～14.0)0.000 ONT(min)175.13±64.83180.54±70.760.513入院实验室指标 TEG-R(min)30.78±41.4441.08±45.620.075 TEG-K(min)28.40±43.0038.88±47.350.081 TEG-ANGLE(deg)70.75±18.8477.01±18.840.010 TEG-MA(mm)70.23±18.5776.74±18.510.006 TEG-CI28.34±45.1239.09±48.490.081 TEG-EPL(%)26.26±43.6036.68±47.660.079 APTT(s)31.09±6.3830.60±5.060.466 凝血酶时间(s)14.71±5.5814.64±4.100.904 D-D二聚体(mg/L)1.04±8.372.96±15.140.027 FDP(mg/L)3.55±12.999.69±26.380.042 INR1.40±5.891.04±0.160.584 凝血酶原时间(s)11.57±6.2611.44±1.900.856 纤维蛋白原(g/L)3.07±0.783.30±0.880.026 抗凝血酶活性测定(%)95.13±16.5796.13±16.530.629 血小板计数(×109/L)197.08±59.57207.95±71.330.026

2.2与AIS静脉溶栓预后相关的独立危险因素分析多因素Logistic回归分析显示，入院NIHSS评分、FDP及TEG-MA增高和高龄是AIS患者静脉溶栓后12个月预后不良的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2AIS患者静脉溶栓后12个月与预后相关的独立危险因素

因素βWalsOR值(95%CI)P值FDP0.0134.3391.013(1.001～1.026)0.037TEG-MA0.0207.4451.020(1.006～1.035)0.006年龄0.0448.9381.045(1.015～1.076)0.003入院NIHSS评分0.09511.2511.099(1.040～1.162)0.001常量-6.52529.1740.0010.000

2.3FDP及TEG-MA对AIS患者rt-PA静脉溶栓12个月预后的预测价值对FDP及TEG-MA进行ROC曲线分析，显示曲线下面积分别为0.619(95%CI:0.548～0.691；P=0.037)、0.615(95%CI:0.546～0.685；P=0.035)。约登指数分析结果显示，FDP的临界值为1.33 mg/L(敏感性63.2%，特异性59.5%)、TEG-MA的临界值为65.25 mm(敏感性56.8%，特异性67.1%)。见图1。

图1 FDP及TEG-MA与静脉溶栓预后相关性的ROC曲线

3 讨 论

AIS是目前第一大致残及第二大致死疾病，主要病理变化为动脉粥样硬化、脂质斑块脱落、血管内皮损伤、栓子脱落等原因激活凝血过程导致了颅内动脉堵塞；而静脉溶栓治疗则是通过激活纤溶从而溶解血栓开通闭塞血管的过程。一系列病理变化过程中伴随着凝血和纤溶相关参数的异常[6-7]，通过相关实验室指标的测定，以期于治疗前判断静脉溶栓预后，将对静脉溶栓具有指导意义，目前关于凝血功能及TEG与卒中相关性的研究较多，但在预测静脉溶栓后预后的研究未见报道。

FDP是反应凝血与纤维蛋白溶解功能的分子标志物[8-10]，其含量的变化能反映脑组织损伤的程度，可作为AIS患者预后评估及指导治疗的可靠标志。有研究表明梗死面积大的患者其FDP含量高于梗死面积较小者[11]，说明神经损伤程度与机体凝血和纤溶系统的异常改变程度可能成正相关。本研究证实静脉溶栓后12个月预后良好者的FDP中位数明显低于预后不良者，相关性分析明确了FDP的增高与静脉溶栓预后不良呈正相关。同时对FDP的特异性及敏感度进行分析，确立了约登指数最大值时所对应的临界值为1.33 mg/L，FDP越高预后越差。

TEG技术是根据凝血过程中凝血块的黏弹性变化所绘制出的图像，可以对血小板聚集、血凝形成、纤维溶解等过程进行动态监测[12-14]。近年来广泛应用于缺血性脑血管病的诊断、预测转归和评估严重程度；指导溶栓和抗凝治疗；指导抗血小板治疗及疗效评估方面[15-16]。

MA值反映血凝块绝对强度和血凝块形成的稳定性，主要受纤维蛋白及血小板质量和数量的影响，其中血小板的作用比纤维蛋白大[17]。脑卒中发生后经过一系列病理变化过程，结果使内源性和纤溶系统处于失衡状态，因而众多研究证实MA与卒中密切相关，此外还发现与卒中一年后的神经功能缺损程度显著相关[14,18]；本研究结果得出MA与卒中患者静脉溶栓1年后的预后显著相关；MA越高，预后越差，临界值为65.25 mm。本研究没有在MA的两个主要影响因素—纤维蛋白及血小板中找到其与预后的相关性，说明MA是更加敏感的预测指标，可以为临床医师做出判断，提供参考。

本研究在分析实验室指标的同时，对AIS患者的基线资料也进行了分析，结果发现患者年龄及入院时NIHSS评分与预后密切相关，年龄越大，NIHSS评分越高，预后越差。这与国内外相关研究结果相一致[19-24]。本研究为单中心回顾性研究，且得出的阳性结果曲线下面积及约登指数的敏感性特异性均不够理想，可能与影响卒中预后的因素众多有关，有待深入研究证实。综上所述，急诊医师在静脉溶栓前可将患者的FDP及TEG-MA指标纳入预后评估因素当中，两指标数值越大预后越差，预测价值FDP略优于TEG-MA。同时结合患者年龄及入院时NIHSS评分，可以更加全面的预测患者预后。