局部枸橼酸抗凝技术在儿童连续肾脏替代治疗中的临床应用

项 龙，任 宏，奚悦玲，张 建，宁铂涛，钱 娟，李璧如，王 莹

0 引 言

连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)是危重症患儿器官功能支持治疗不可缺少的手段之一，其突出优点是可以保持血流动力学的稳定[1-2]，维持水、电解质及酸碱平衡，为原发病的诊治争取更多的时间。抗凝技术维持体外管路和滤器持续通畅是CRRT治疗成功的基本条件，与CRRT治疗时间和效果密切相关。尤其是在危重症儿童给予CRRT治疗时，选用合适的抗凝方式尤为重要。本研究初步探讨了危重症儿童CRRT治疗期间给予局部枸橼酸抗凝(regional citrate anticoagulation，RCA)和肝素抗凝(heparin anticoagulation, HA)的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2016年7月至2018年1月我院儿童重症监护病房(pediatrics intensive care unit, PICU)接受RCA抗凝CRRT治疗的20例患儿(枸橼酸组)，另选择2007年12月至2015年7月在我院接受HA抗凝CRRT治疗33例患儿(肝素组)。枸橼酸组20例，接受CRRT治疗40次，其中男14例，女6例，年龄(79.6±61.1)月。原发疾病分别为急性白血病11例，急性呼吸窘迫综合征3例，实体肿瘤3例，肠穿孔2例，暴发性心肌炎1例。肝素组33例，接受CRRT治疗106次，其中男25例，女8例，年龄(94.8±58.6)月，原发疾病分别为急性白血病12例，实体肿瘤8例(淋巴瘤6例，肾母细胞瘤1例，神经母细胞瘤1例)，肝功能衰竭4例，巨噬细胞活化综合征2例，重型再生障碍性贫血1例，复杂先天性心脏病4例，心肌病1例，百草枯中毒1例。2组性别、年龄、病种分布比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2CRRT方法统一使用百特金宝公司PRISMA FLEX血液净化机器，采用金宝公司配套CRRT滤器(AN69)，每次完成治疗计划或者滤器凝血后更换滤器套包。CRRT血流速3～5 mL/(kg·min)，置换液和透析液速度根据治疗剂量和治疗目的选择。

1.3 抗凝方案

1.3.2HA方案肝素用量一般为5～40 U/(kg·h)活化凝血时间(ACT)维持在150～200 s或部分活化凝血活酶原时间(APTT)维持于正常值2～3倍。

2 结 果

2.1PCIS评分比较枸橼酸组PCIS评分低于肝素组(63.7±15.9vs76.5±10.1)，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.2CRRT滤器寿命枸橼酸组滤器寿命较肝素组显著延长[(25.8±14.6)hvs(17.4±9.9)h]，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3凝血指标变化枸橼酸组CRRT治疗前后血小板计数、APTT、PT、Fib 差异无统计学意义(P>0.05)，肝素组CRRT治疗后较治疗前血小板明显下降、APTT延长(P<0.05)。见表1。

表1不同抗凝方案CRRT治疗前后凝血指标比较

组别治疗前治疗后t值P值枸橼酸组(n=40) 血小板计数(×109/L)63.8±65.656.0±49.20.900.38 APTT(s)49.3±34.559.4±50.6-0.380.71 PT(s)17.3±5.917.6±9.1-0.160.88 Fib(mg/L)2.7±1.92.9±2.9-3.740.71肝素组(n=106) 血小板计数(×109/L)127.3±23.895.5±15.62.130.04 APTT(s)52.4±5.076.5±9.1-2.630.01 PT(s)20.7±2.827.6±5.4-1.820.08 Fib(mg/L)2.4±0.22.4±0.30.210.84

2.4预后枸橼酸组与肝素组住PICU时间比较差异无统计学意义[(15.8±11.3)dvs(10.5±15.7)d,P>0.05]。枸橼酸组死亡8例，肝素组死亡11例，2组PICU病死率比较差异无统计学意义(40.0%vs33.3%,P>0.05)。

指标治疗前治疗后t值P值Ca2+ion1.17±0.201.23±0.03-1.400.17Ca2+tot2.25±0.452.54±0.40-2.890.01Ca2+tot/ Ca2+ion2.02±0.512.09±0.63-0.540.06pH7.36±0.107.38±0.13-1.150.26HCO-322.21±5.1323.61±6.14-1.630.11ALT104.6±176.686.6±134.91.650.11TBil37.2±37.544.1±49.2-1.380.18

2.6活动性出血枸橼酸组CRRT治疗期间无新发活动性出血，肝素组治疗期间新发肺出血6例，消化道出血5例，深静脉穿刺处皮肤出血2例。

3 讨 论

在CRRT治疗期间，保证体外管路和滤器中血液抗凝状态的必要性是不言而喻的，抗凝失败会降低CRRT治疗效能、增加血液丢失、造成血流动力学不稳定和治疗费用增加等不良结果[3]。理想的抗凝剂应具有安全、对凝血功能影响小、易于监测、有特效拮抗剂可逆转等特点。目前常用的抗凝剂有肝素、低分子肝素、枸橼酸、甲磺酸盐和前列腺素等。2012年改善全球肾脏疾病预后组织(KDIGO)指南中推荐在急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)患者接受CRRT治疗时，给予RCA抗凝，推荐等级为2B。在有出血风险的患者中，如无枸橼酸禁忌证，建议首选RCA抗凝(2C)[4]。国内有在成人中采用枸橼酸作为血液透析做治疗期间抗凝的临床研究[5]。《连续性血液净化治疗儿童严重脓毒症专家共识》[6]提出：对于活动性出血或者高危出血倾向的患儿，采用RCA方案抗凝，具有降低出血风险、有效防止体外管路凝血等优点。但是，目前国内外在儿童CRRT采用RCA方案时无统一的方案，也鲜有研究对比RCA较HA在危重症儿童CRRT时的有效性和安全性。

Oudemans-van Straaten等[8]报道AKI患者给予RCA(n=97)和低分子肝素(那曲肝素)(n=103)CVVH治疗预后的情况，3个月病死率RCA低于低分子肝素(48%vs63%,P=0.03)；在外科手术(P=0.007)、脓毒症(P=0.01)、高SOFA评分(P=0.006)、年龄<75岁(P=0.009)患者使用RCA较低分子肝素3个月病死率均有不同程度降低。在本研究中，枸橼酸组较肝素组住PICU时间和PICU病死率无明显差异，分析可能的原因是文献[8]研究排除了高出血风险的患者，而在本研究中，纳入血液肿瘤患儿较多，存在骨髓抑制、凝血紊乱等高出血风险；其次，在本研究中，枸橼酸组PCIS评分低于肝素组，说明枸橼酸组患儿的危重程度高，对组间预后比较可能产生影响；最后，本研究中大部分患儿具有基础疾病，引起死亡的根本原因多为基础疾病所致。因此，关于RCA较HA能否改善CRRT患儿的病死率，需进一步展开前瞻性的研究得出结论。

活动性出血是CRRT治疗期间严重的并发症，最常见的出血部位是行CRRT治疗的血管通路穿刺部位出血，尤其是在穿刺时误损伤动脉，可表现为活动性的皮肤出血或皮肤血肿形成，并有可能在局部导致动静脉瘘、压迫血管、神经甚至气管。HA方案有增加患者出血、并发肝素诱导血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)等风险[15]。文献报道肝素在CRRT中诱导出血约10%～50%，其中由出血引起的病死率约15%[16]。Wu等[17]对RCA抗凝与HA的文献报道做了Meta分析，共纳入6项RCT研究，488例患者，结果发现RCA较HA可以显著降低患者发生出血的风险(RR:0.34;95%CI:0.17～0.65)。本研究中，枸橼酸组无新发活动性出血，而肝素组6例肺出血，5例消化道出血，2例深静脉穿刺处皮肤出血。此外，枸橼酸组CRRT前后凝血指标并无差异，而肝素组CRRT后较治疗前血小板计数计数下降，APTT显著延长。可见HA较RCA方案，不仅影响患儿凝血指标的改变，而且增加了患儿活动性出血发生的概率，而RCA并不增加患儿出血的风险，与文献报道一致。

本研究的缺陷：①纳入较多具有血液肿瘤、骨髓移植等基础疾病的患儿；②样本量较少，暂无法根据不同的疾病种类、不同年龄进行分层分析，以获得更为详细的数据说明RCA在危重症儿童，尤其是具有高出血风险的儿童、低体重的婴儿中CRRT治疗的有效性和安全性，这也是此项研究在未来进一步开展的方向。