中药注射剂：光鲜与暗淡并存

2018-09-22王忠壮

家庭用药 2018年8期

王忠壮

中药注射剂是指以中药饮片或中药提取物为原料，采用现代科学技术和方法，提取、分离、精制有效物质，制成可供注入人体内，包括肌肉、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌溶液或乳状液、混悬液，以及供临用前配成溶液的无菌粉末或浓溶液等制剂。作為现代生产工艺的产物，生物利用度高、疗效确切、作用迅速是其优点。

但近年来，中药注射剂因频发严重不良反应，被推向舆论的风口浪尖，部分医师担心发生过敏反应及肝肾损害，极少甚至从不使用中药注射剂，加上医保控费，辅助用药管理，医院控制药占比，规范临床路径管理，安全性/有效性再评价等原因，该类药品在很多大型公立三甲医院遭到停用或限用。如何看待这些问题，本刊邀请专家从多个方面进行解读。

略谈中药注射剂的前生和今世

第一个中药注射剂应该是1939年诞生于八路军制药厂的柴胡注射液。文革期间大办中草药，各地开发了很多中药针剂和输液，市面上最多曾有1 400余种中药注射剂，淘汰至今，尚有134种在临床发挥作用。中药注射剂具有千亿元市场规模，以心脑血管、肿瘤、呼吸系统疾病用药为主，心脑血管疾病用药占比就近七成。30个品种销售额过亿，近10个超过40亿，个别品种超过80亿元。

简述中药注射剂的监管

从2006年鱼腥藻注射液、刺五加注射液、炎毒清注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液等多个品种的中药注射剂因发生严重不良事件或存在严重不良反应风险被暂停销售使用至今，国家也一直在加强中药注射剂的管理，并开展了相关工作。

2015年版中国药典收录5种中药注射剂：止喘灵注射液、注射用双黄连（冻干）、清开灵注射液、灯盏细辛注射液和注射用灯盏花素。

2017版医保药品目录中，37个中药注射剂品种中的26个在二级以下医疗机构使用受限，包括双黄连注射剂、清开灵注射剂、疏血通注射剂等，有些品种还被限制病种，如益母草注射液限生育保险。

2018年4月28日到7月3日，国家药品监督管理部门五次发布关于中药注射剂修改说明书的公告，涉及参麦注射液、柴胡注射液、双黄连注射剂、丹参注射剂、清开灵注射剂、注射用益气复脉（冻干）等品种，迄今至少有13个中药注射剂品种在药品说明书上标有“新生儿、婴幼儿禁用”，有些还有“儿童、孕妇禁用”。

中药注射剂的不安全因素

1.患者自身因素

某些患者本身是用药高敏人群，无论使用西药还是中药，都容易发生药品不良反应。

2.药品自身因素

药材、饮片等原料的质量直接影响中药注射剂的质量，药材受产地、采收加工，饮片受炮制等多种因素影响，质量不稳定，生产及贮存环节也易被细菌污染，细菌内毒素会导致热原反应（寒战、发热、畏寒、发冷、颤抖等全身性反应是典型的热原反应）。

剂型原因中药的成药，剂型以丸散膏丹多见，中药片剂和胶囊剂也被各界广泛接受，然而，对于中药注射剂，却并非人人能接受。一方面，历史上中药主要是口服和外用给药，没有中医药理论指导直接进入血液的，注射确实不是中药的传统给药方式；另一方面，也跟注射剂的生产工艺，即下述制剂因素有关。中药口服剂型的不良反应少，几乎无死亡报告，而中药注射剂明显不同，高风险，特别是各地的致死病例导致其不被一些业内人士认可，被社会诟病。

制剂因素一方面，口服给药，无论是何种剂型，药品进入胃肠道，消化系统作为天然的屏障，能挡住多种大分子物质，它们不能够穿过肠壁，进入不了血液，也就无法发挥作用。但是，做成注射液，如果所用提取分离工艺不能将这些原本被消化道屏蔽的无关成分、有害成分去除，却随着有效成分直接进入血液，就会产生很多不该出现的作用，特别是一些蛋白质、鞣质、核酸、树脂、多糖结合物，作为抗原、半抗原，直接引起过敏反应。溶血、脉管炎、致痛，死亡细菌细胞壁释放的类脂质内毒素所致热原反应等也是中药注射剂的常见安全性问题。另一方面，不同生产工艺会制约制剂的均一稳定：不同厂家的同一产品，其杂质及有效成分含量差异较大，有人分析了12个厂家生产的双黄连注射剂，发现绿原酸、黄芩苷、连翘苷的含量差异较大，有效物质含量差异直接影响临床疗效，杂质含量也会在不良反应方面有差异表现。

药品自身天然属性有些药品的有效成分本身就是过敏原，如双黄连注射液中的绿原酸是致敏原，黄芩苷会引起药疹反应。

中药的成药都有国药准字Z的批准文号，那些有国药准字H批号的是化学药，也就是老百姓说的西药，例如葛根素注射液、穿琥宁注射液、天麻素注射液都不是中药注射剂，它们所引起的药品不良反应不是中药不良反应。

3.使用方面

国家药品不良反应监测数据分析显示，部分中药注射剂的不良反应主要来源于基层医疗卫生机构。基层医疗卫生机构的救治设备、设施较为有限，医护人员用药水平、救治经验和能力相对缺乏，影响抢救效果及预后，基层医疗机构的输液风险很高，这也是2017年版医保目录限制基层医疗机构使用部分中药注射液的原因。此外，临床存在中药注射剂不合理使用现象，表现为辨证或辨病不准确，超剂量、超适应证、超适用人群用药；不合理长期用药；用药方法不当，如静脉给药浓度过高、滴速过快；未注意配伍禁忌，添加西药，混合配伍或使用同一输液器连续滴注；联合用药不当等，这些都是影响注射剂用药安全的重要因素。

全方位加强中药注射剂监管

1.加强医务人员临床使用中药注射剂的管理

中药注射剂都是处方药，应当在规定等级的医疗机构内凭医师处方使用，这些医疗机构应当制定对过敏性休克等紧急情况进行抢救的规程；

静脉输液是高风险的临床药物治疗手段，要遵循能不用就不用、能少用就不多用、能口服不肌注、能肌注不输液的合理用药原则，使用对象应限于不能口服、神志昏迷的重症患者；

医护人员应基于《中药注射剂临床使用基本原则》，严格按照药品说明书使用，严格掌握功能主治和禁忌证，禁止超适应证、超剂量、超规定人群用药；

医护人员使用中药注射剂前，一方面应细心问诊，警惕过敏人群，确保对该药或所含药味及成分中所列辅料过敏或有严重不良反应病史者禁用，另一方面应严格执行用药查对制度，发现异常，立即停止使用，并按规定报告；

临床药师要加强中药注射剂临床使用的指导，确保用药安全；

护士在患者使用中药注射液过程中，应密切观察用药反应，特别是开始30分钟，发现异常，立即停药，采用积极救治措施，救治患者；

医务人员要加强中药注射剂不良反应报告，为全国性监管提供依据。

2.加强中药注射剂药品不良反应监测和管理

国家药品监管部门要督促中药注射剂研究人员和生产企业，通过科研，把中药注射剂中不明白的弄明白，提升质量标准，包括开展蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子等杂质检测，降低限量，提高制剂的安全性，也要加强中药注射剂的生产及销售管理，加强药品不良反应（事件）的监测和报告工作；对中药注射剂不良反应监测信息及时进行研究分析，强化监测系统的应急反应功能，提高药品安全性突发事件的预警和应急处理能力，及时将中药注射剂的药品不良反应情况向全社会通报，及时提出修改药品说明书建议或取消药品批准文号，切实保障患者用药安全。

卫健委要加强中药注射剂在规定医疗机构内使用的管理，督促医疗机构合规、合理用药的同时，逐步将高危的中药注射剂类似抗菌药物的监管，纳入特殊使用药品管理，对于查实的滥用、乱用，应该采取措施，对医务人员进行培训，经济处罚直至吊销医师执业资格。

3.患者要强化中药注射剂使用安全意识

患者使用中药注射剂时，自身及家属要加强观察，特别是应用后的前半小时，出现不适及时呼叫医务人员，反映情况，寻求帮助。

在中药注射剂安全性领域，国家药品、卫生行政监管部门、中药行业生产和研究者、医务人员一直在探索、改进。2018年，可喜的是在继仿制药一致性评价后，中药注射剂再评价被提上了日程。