绝经后女性类风湿关节炎患者骨密度的影响因素

李声东

[摘要] 目的 探讨RA活动度、病程以及生物制剂对骨密度的影响。 方法 选取2013年3月～2016年1月135例绝经后女性RA患者并随访1年。根据是否使用双膦酸盐分为两组。检测患者血清：BGP、β-CTX。计算RA 患者疾病活动指数（DAS28 评分，CDAI、SDAI）和HAQ评分；用DEXA 检测各组受试者腰椎及股骨颈及全髋骨密度（BMD）；记录患者是否使用生物制剂治疗。用单因素回归及多因素回归分析各变量和骨密度的关系。 结果 多元线性回归分析提示病程和股骨颈及全髋的骨密度存在显著关系。生物制剂的使用和骨密度无显著性相关。 结论 绝经后女性RA患者的髋部骨密度取决于病程，无论是否使用双膦酸盐。生物制剂使用和骨丢失无显著相关性。

[关键词] 类风湿关节炎；骨质疏松； 疾病活动度；双膦酸盐；生物制剂

[中图分类号] R593.22 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）15-0009-05

Influencing factors of bone mineral density in postmenopausal women with rheumatoid arthritis

LI Shengdong

Department of Rheumatology and Immunology， the Second Hospital of Yinzhou District of Ningbo City， Ningbo 315000， China

[Abstract] Objective To explore the effects of activity and duration of RA and biological agents on bone mineral density. Methods From March 2013 to January 2016， 135 cases of postmenopausal women with RA were selected and followed up for 1 year. Participants were divided into two groups according to whether they used bisphosphonates or not. Serum BGP and β-CTX of patients were detected. The disease activity index（DAS28 score， CDAI， SDAI） and HAQ score of RA patients were calculated. The bone mineral density（BMD） of lumbar vertebrae， femoral neck and total hip were measured by DEXA. Whether the patients were treated with biological agents was recorded. The relationship between variables and bone mineral density was analyzed by univariate and multivariate regression. Results Multiple linear regression analysis showed that there was a significant linear relationship between the course of disease and the bone mineral density of femoral neck and total hip. There was no significant correlation between the use of biological agents and bone mineral density. Conclusion Hip bone mineral density in postmenopausal women with RA is dependent on the course of disease， regardless of whether bisphosphonates are used or not. There was no significant correlation between the use of biological agents and bone loss.

[Key words] Rheumatoid arthritis； Osteoporosis； Disease activity； Bisphosphonates； Biological agents

骨質疏松症是类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）的常见合并症，RA患者中骨质疏松症的发生率在15%～20%[1]。骨质疏松增加RA患者发生脆性骨折的风险，并且骨质疏松相关骨折显著增加致残率、死亡率及医疗保健费用支出。另外，RA患者骨质疏松的发生和炎症因子的增加、活动量减少、糖皮质激素和慢作用药物（disease-modifying antirheuma-tic drugs，DMARDs）的使用和年龄及绝经状态相关[2]。许多研究表明疾病相关的人口学特征与RA患者的骨密度相关。然而，由于患者的选择、样本量大小及研究设计的不同，骨密度丢失的危险因素在相关研究中又多少有些不一致[3-5]。而且，疾病活动度、活动量和药物的使用，包括糖皮质激素、生物制剂、双膦酸盐等之间的复杂相互关系可能影响骨密度的变量。疾病活动度、活动量和全身的骨丢失之间的关系鲜少有相关报道。在过去的十多年里，多种治疗RA疾病活动度的生物制剂研制出来。许多研究表明生物制剂可以降低活动性关节炎患者的疾病活动度，阻止骨破坏和提高身体活动能力。多项研究也提示肿瘤坏死因子拮抗剂能阻止骨破坏及全身骨量丢失[6-7]。但是，只有很少的研究检验生物制剂对骨丢失的效果，并且这些研究的样本量均很小。所以，生物制剂能否阻止骨破坏现在仍然不清楚。

所以，本研究的目的是确定绝经后女性RA患者的临床参数，包括病程和疾病活动度、与腰椎和髋部骨密度的关系。我们也评估生物制剂的使用与腰椎及髋部骨密度的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年3月～2016年1月住院或者门诊的绝经后女性RA 患者135 例，年龄22～79 岁，平均年龄（54.78±12.35）岁，均符合1987 年ACR的RA分类标准。选取的患者需服用或不服用双膦酸盐至少3年并随访1年。排除严重肝肾功能损害、甲状腺、甲状旁腺疾病及恶性肿瘤患者，长期卧床患者及由于高空坠落导致的椎体骨折者。根据是否服用双膦酸盐分为双膦酸盐组和非双膦酸盐组。其中双膦酸盐组70例患者，非双膦酸盐组65例患者。

1.2 方法

1.2.1 评价标准 RA疾病活动度评估通过计算复合性疾病活动评分（disease activity index，DAS）来评价RA疾病活动度。DAS28（disease activity score in 28 joints）包括总数为28个关节中的肿胀及压痛关节数、总体的视觉模拟量表、C反应蛋白水平。简化的疾病活动度指数（simplified disease activity index，SDAI）和临床疾病活动度指数（clinical disease activity index，CDAI）也被用来评价疾病活动度。健康问卷调查（health assessment questionnaire scores，HAQ）有助于评价RA患者的功能状态。所有指标在基线及1年的随访期评估两次。

1.2.2 骨密度（bone mineral density，BMD）测定和放射学检查 采用双能X线骨密度仪（EXCELL骨密度仪，美国Hologic公司）测量受试者腰椎（L2～L4）及股骨颈、全髋的骨密度（BMD）。骨质疏松症判断标准：参照中国人骨质疏松症推荐诊断标准[3]，如有1个或以上部位BMD值低于正常同性别峰值1.0个标准差则诊断为骨量减少，低于正常同性别峰值2.5个标准差则诊断为OP。基线水平所有患者行胸腰部X线正侧位片以发现椎体骨折，包括疼痛部位的椎体骨折及无症狀的形态学椎体骨折。

1.2.3 骨代谢指标测定 抽取受试者空腹血10 mL，3000 r/min，离心5 min，取血清备检。用化学发光法测定骨代谢指标：骨钙素（bone gla protein，BGP）、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（β-Cross Laps，β-CTX）。BGP及β-CTX试剂盒均来自于Roche试剂公司。

1.3 统计学方法

所有数据采用SPSS 20.0统计软件统计，正态分布计量资料以均数±标准差表示。所有统计学检验均为双侧检验，P<0.05表示差异有统计学意义。采用Mann-Whitney U test比较基线水平服用双膦酸盐组（双膦酸盐组）和未服用双膦酸盐组（非双膦酸盐组）患者的资料。采用单因素和多因素线性回归分析双膦酸盐组和非双膦酸盐组1年随访后的数据以确定BMD和临床参数，包括年龄、病程、DAS28、CDAI、SDAI、HAQ评分和生物制剂（包括依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、妥珠单抗等）的使用的相关性。采用多因素逐步线性回归分析确定各临床参数和全髋、股骨颈和腰椎BMD之间关系的重要性，并且确定何种参数是重要的并且影响临床结果。之后采用逐步线性回归分析这些被选为独立因素的变量。

2 结果

2.1 患者的人口学特征

本研究包括135例绝经后女性RA患者。患者基线水平的特征，包括年龄、性别、病程、糖皮质激素使用史（大于5 mg/d）、既往的骨折数等见表1。患者根据是否使用双膦酸盐分为两组，双膦酸盐组70例，非双膦酸盐组65例。两组在年龄、股骨颈及全髋骨密度、DAS28和HAQ评分有显著性差异，见表1。双膦酸盐组的股骨颈和全髋骨密度、DAS28和HAQ评分显著高于非双膦酸盐组。然而，双膦酸盐患者基线水平有更严重的功能活动障碍和更少的骨丢失。两组腰椎骨丢失量比股骨颈及全髋的丢失量要少，可能是由于腰椎的退行性改变会影响骨密度的测量结果。这也提示对于绝经后RA患者，全髋和股骨颈处的骨密度测量值更能反映全身的骨丢失情况。

2.2 绝经后RA患者骨密度和各临床变量间的关系

单因素线性回归分析双膦酸盐组提示病程和年龄与股骨颈和全髋骨密度负相关，年龄与腰椎骨密度负相关，见表2。单因素线性回归分析非双膦酸盐组提示病程和HAQ评分与股骨颈和全髋骨密度负相关，无变量和腰椎骨密度负相关，见表3。多因素线性回归分析双膦酸盐组提示病程和年龄与股骨颈和全髋骨密度负相关，无变量和腰椎骨密度相关，见表4。多因素线性回归分析非双膦酸盐组提示病程与股骨颈和全髋骨密度负相关并且无变量和腰椎骨密度相关，见表5。上述结果提示不管是否使用双膦酸盐或生物制剂，病程与股骨颈和全髋骨密度负相关，并且生物制剂的使用和骨密度无显著相关。

3讨论

许多研究提示高HAQ评分能预测类风湿关节炎患者全身的骨丢失[8-9]。HAQ评分和股骨颈和前臂的骨密度负相关。然而，只有很少的研究评估疾病活动指标作为全身骨量丢失的预测因子，并且这些研究的样本量都偏小[10]。本研究目的是确定在使用或不使用双膦酸盐的情况下，骨密度是否与HAQ评分、DAS28、CDAI、SDAI、年龄、病程和生物制剂的使用负相关。之前的一些研究已经确定生物制剂的使用，包括肿瘤坏死因子拮抗剂或妥珠单抗能阻止全身骨量流失[11-13]。因为有很多混杂因素，如疾病活动度、年龄、活动等的参与，生物制剂对于阻止骨量流失的效果如何仍是未知数，仍需大样本随机对照试验验证。

本研究评估135例绝经后RA患者的各临床参数和骨密度的相关性。不管是否使用双膦酸盐RA病程和全髋及股骨颈骨密度负相关。DAS28、 SDAI、CDAI和HAQ 评分与全身骨丢失无显著相关。同样，生物制剂的使用与全身骨量丢失也无相关性。这与Tada M等[14]的研究结果类似。该研究提示疾病活动度、双膦酸盐的使用和生物制剂的治疗均不能影响骨代谢的指标。而只有减少糖皮质激素的使用量可以提高骨合成代谢的指标。因为增加全髋和股骨颈骨密度比增加腰椎骨密度更加困难，绝经后RA患者需在骨量减少的早期开始抗骨质疏松的治疗。本研究结果提示国内上市的生物制剂的使用不能阻止骨量丢失。因国内包括阿巴西普尚未上市，对于其是否能改善RA患者骨密度尚缺乏数据。

阿巴西普（Abatacept，ABT）是一種细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和免疫球蛋白G1的融合蛋白，选择性调节T细胞完全活化需要的CD80/CD86：CD28共刺激信[15]。根据相关临床试验[16-18]和日常临床实践[19]，阿巴西普是一种治疗RA的有效药物。根据AMPLE研究，阿巴西普改善疾病活动度及阻止关节破坏与TNF抑制剂相当[18]。根据最新的研究提示CTLA-4通过诱导吲哚酸2，3-加双氧酶（the enzymeindoleamine 2， 3-dioxygenase，IDO）/色氨酸途径抑制破骨细胞的分化[20]。在大鼠模型中，CTLA-4能促进骨形成。ABT可能不仅抑制骨吸收，而且能改善骨形成[21]。最近有研究提示相对于其他生物制剂，包括依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、妥珠单抗等，只有阿巴西普能提高RA患者股骨颈骨密度[22]。因上述研究存在样本量偏小、非对照的缺陷，生物制剂对骨密度的影响还需大样本前瞻性研究加以证实。

本研究尚有许多不足处，如样本量仍然偏小，并且是横断面回顾性研究，对于很多混杂因素不能很好进行匹配。为了确定RA各临床参数和骨密度之间的关系，未来仍需大样本前瞻性研究加以评估。

我们发现对于绝经后RA患者，不管是否使用双膦酸盐，病程与髋部的骨密度负相关。而生物制剂的使用与骨密度无显著性相关。许多观察性研究，而非大样本调查研究发现生物制剂对于RA患者骨质疏松有治疗效果。然而生物制剂对于RA患者骨质疏松的治疗效果仍不确定，仍需大样本随机对照研究加以证实。

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（收稿日期：2018-01-16）