TNF-α-308位点多态性与COPD易感性联系的Meta分析

甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)是全球性慢性病，它影响着患者的各个方面，其特点是不完全可逆的气流受限和持续性气道炎症[1]。COPD的发病机制很复杂，诱因有很多，包括环境因素、遗传因素和吸烟状况等[2]。虽然吸烟是 COPD发展的主要诱因，但不足20%的吸烟者最终患COPD[3]，在COPD病人里也有一些是非吸烟者[4]。说明环境以及遗传因素可能在 COPD的发病机制中有一定的作用[5]。TNF-α是一种具有多种生物学效应的细胞因子，在COPD患者的多项检查指标中都有发现[6]。 TNF-α的表达受相关基因多态性的调控，-308 G/ A作为 TNF-α基因第一内含子，与TNF-α转录水平调节相关[7]。COPD与易感基因和其他因素都相关，但其易感基因除 a1-抗胰蛋白酶(a1- AT)基因已被证实外，其他基因仍尚未定论。本研究通过探讨中国汉族人群TNF-α基因多态性与COPD的关联找寻中国不同种族人群 COPD的易感基因，再加上对吸烟人群的分析，找出易患COPD的人，尽早干预治疗，从而减少 COPD的发生和发展，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索及策略 计算机查找中文科技期刊数据库(VIP)、万方、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、EMbase，找寻数据库中与 TNF-α-308多态性和COPD易感性的病例(对照研究)，查到从建库到2017年8日14日。筛选已发表的TNF-α-308位点基因多态性和COPD相关性的临床病例随机分组对照试验，评价其相关性高低。检索时按照主题词和自由词结合的宗旨，中文检索词有肿瘤坏死因子 TNF-α-308、多态性、慢性阻塞性肺疾病等，英文检索词有 chronic obstructive pulmonary disease、COPD、tumor necrosis factor- alpha、TNF-α-308、polymorphism等。

1.2 纳入标准 ①纳入患者是根据指南明确诊断的COPD患者；②文献为研究TNF-α-308与COPD发病风险相关性；③对照组的基因型分布必须符合Hardy-Weinberg(HWE)遗传定律；④对照组病例的基因型分布均匀；⑤研究设计类型: 病例-对照研究(RCT)；⑥结局测量指标：主要包括AA、GG、GA、A、G。

1.3 排除标准 ①不符合对照组的基因型分布；②文摘、会议、重复文献； ③和家系相关的研究； ④采用的方法不是病例-对照研究。

1.4 文献筛选及资料提取 三位研究员按照严格的制定标准对文献仔细筛选，整理出需要的内容：样本大小、发行时间、第一作者、病例组和对照组基因型分布数量、国家(地区)和种族等。当意见不同时，由指导老师协助评估解决。根据STERGA原则[8]对纳入的文献质量评分。评价内容如下：①样本量是否充分；②诊断标准是否清楚；③分组匹配情况；④对照组的基因分布是否符合遗传平衡定律；⑤基因检测方法合理性；⑥数据是否充分。上面6条中，符合一条得1分，总分大于3分质量才合格。

1.5 统计学处理 利用RevMan5.2软件对数据采取统计学分析，用95%CI为效应量与RR值评价TNF-α-308多态性和COPD的相关性。分别计算符合HWE的研究在5种遗传模型(AA+GA vs.GG、AA vs.GA+GG、AA vs.GG、GA vs.GG、A vs.G)下的基因型分布，再用Q检验进行异质性检验，若P>0.1且I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析；不然，根据随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献筛选过程及一般特征 最初找到365篇文献，进行删选后，最终纳入了18篇符合标准的文献，其中有9项研究的是中国汉族人群，有1项研究的是新疆哈萨克族，有1项研究的是新疆维吾尔族，有7项研究未明确指出研究对象来自于哪个种族。共有COPD病人1697例、对照组病人1671例。采用STERGA原则评价所纳入研究，所得结果总分都大于3分，研究文献的具体内容，如表1所示。表2是各研究的基因型和等位基因分布情况。

2.2 纳入研究质量评价 纳入的研究均写明了患者随机分组的信息，但都未写明随机分组方法，隐藏分组信息和可能存在的其他偏倚；均写明了结果据数和预先设计的全部测量指标，质量评价结果见表3。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的基因型和等位基因分布情况

表3 纳入研究的偏倚风险(Risk of bias graph)

2.3 Meta分析结果

2.3.1 森林图 中国汉族人群中的TNF-α-308 多态性与COPD易感性的关系的Meta 分析：在9项研究中，经Q检验，结果表明他们之间没有统计学异质性(P=0.96)。所以，用固定效应模型来对数据进行分析，分析结果为：对中国汉族人来说，TNF-α-308 G/ A基因多态性和COPD的相关性有统计学意义(A vs.G:RR=2.25，95%CI[1.84，2.76]，P[0.00001)，携带等位基因 A的人可能与 COPD患病有相关性，如图1。其余4个基因组比较，见表4。

表4 其余4种遗传模型的Meta分析结果

TNF-308-α研究 数目 AA+GA VS GG AA VS GA+GG AA VS GG AG VS GG RR(95%CI)PRR(95%CI)PRR(95%CI)PRR(95%CI)P亚组分析中国汉族人群9 2.07[1.70,2.52] <0.000010.96[0.92,0.99] 0.023.99[2.00,7.94]<0.00011.86[1.50,2.30]<0.00001

2.3.2 发表偏倚分析及敏感性分析 漏斗图的形状两边不对称，此Meta分析中纳入文献有发表偏倚，如图2。

4 讨论

COPD患病人数逐年增长，也引发了很多人的研究。已有相关报道，TNF-α-308基因中如果有等位基因A，能刺激TNF-α生成，并使COPD的易感性增加[18]。但是，TNF-α-308基因突变为什么会使COPD 的易感性上升还没有相关报道。并且，对此类研究结果不尽相同，为了进一步明确造成这种差异的原因以及TNF-α 基因多态性和COPD 易感性的关系，进行了此次研究。

共纳入9项符合条件的研究，COPD患者1697例，对照组患者1671例，用等位基因模型进行Meta分析，对中国汉族人来说，TNF-α-308多态性和COPD相关性有统计学意义(RR=2.25， 95%CI=[1.84，2.76]，P[0.00001)；结果说明，携带A 基因及其等位基因的人也许更容易患COPD 。其余4种遗传模型的Meta分析结果为：AA+GA VS GG的RR值为2.07，95%CI为[1.70，2.52]，P=0.00001；AA VS GA+GG的RR值为0.96，95%CI为[0.92，0.99]，P=0.02；AA VS GG的RR值为3.99，95%CI为[2.00，7.94]，P=0.0001；AG VS GG的RR值为1.86，95%CI为[1.50，2.30]，P=0.00001。

本研究也存在不足之处，第一，因为此研究性质的限制，不能对纳入研究的原始数据和其他临床资料进行分析；第二，本研究局限于对中国人群中汉族人进行亚组分析，所以，结果并不能对其他国家和其他种族有参考意义。但是，已尽力从各个环节严格把控，将可能的误差尽可能缩小，以保证此研究的准确度。

综上，TNF-α-308多态性与COPD 患病可能存在相关性。为了再更深一步的研究此类问题，还依赖于通过更严格的把控各个环节来发现更多的易感因素。