灯盏细辛注射液不良反应的Meta分析

湖北民族学院医学院，湖北 武汉 445000

灯盏细辛注射液是云南道地药材灯盏细辛中提取酚酸类成分制成的灭菌水溶液(批准文号：国药准字Z53021569)，主要含野黄芩苷(C21H18O12)和总咖啡酸酯(C25H24O12)，具有活血袪瘀，通络止痛的功效，是用于缺血性中风、冠心病心绞痛治疗的常用中药注射剂。根据2010年10月国家食品药品监督管理总局印发的《中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则》[1]，科学地对注射剂进行临床及临床前再评价，全面、系统认识其不良反应十分重要。本文采用回顾性Meta分析法，对灯盏细辛注射液在临床试验中的不良反应发生率进行综合定量分析，并通过亚组分析对影响其不良反应发生的可能因素进行探索，为其安全性研究和临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以“灯盏细辛注射液”为主题或关键词，检索国内3个主要的中文数据库：中国知网、万方数据库、维普科技期刊全文数据库，以“Erigeron injection”、“Dengzhan xixin injection”、“unstable angina pectoris”、“fleabane injection”为关键词检索PubMed数据库，检索时间从建库至2018年1月，筛选有关灯盏细辛注射液不良反应报道的临床研究文献。

1.2 纳入标准 ①研究类型：灯盏细辛注射液的随机对照试验，限中文和英文。②研究对象：灯盏细辛注射液临床用药患者，不限年龄、性别。③干预措施：临床试验的干预措施以灯盏细辛注射液为受试药物，以静脉注射为给药方式，此外设置有常规治疗或其他有效的针对性治疗作为对照，组间均衡性良好，具有可比性。④结局测量指标：信息完整，文献中报道有两组总例数及不良反应发生的例数。

1.3 排除标准 ①动物实验及非原始文献；②虽为随机对照试验但仅采用自身对照的；③重复发表的文献；④单纯描述性研究，无对照药物组；⑤实验组干预措施除灯盏细辛注射液外，还给予了对照组未使用的其它治疗方法；⑥对照组除常规治疗外，还给予了其他处理方法的文献；⑦两组不良反应发生数均为0的文献；⑧标题与文章不符的文献。

1.4 资料提取 两位研究人员独立地对符合纳入标准的试验进行文献筛选和资料提取，首先根据检索出的题目、摘要筛出明显不合格的文献，对不肯定的文献获取全文再进行筛选，阅读全文对可能合格的文献资料，应逐篇阅读和分析，以确定是否合格。遇到任何分歧或争议双方协商讨论解决，或提交第三位评价员讨论解决。

1.5 文献质量评价 按照Cochrane干预措施系统评价手册推荐的质量评价方法[2]，用统一的质量评价表对纳入研究的文献质量进行评价。评价的主要内容包括：①随机分配序列的生成；②分配隐藏；③对受试者、研究人员实施盲法；④对结局评估者实施盲法；⑤结果数据不完整；⑥选择性报告；⑦其他偏倚。根据以下标准进行偏倚风险评估：“Low risk”表示低偏倚风险；“High risk”表示高偏倚风险；“Unclear risk”表示文献对偏倚评估未提供足够的或不确定的信息。

1.6 文献质量级别划分 A：所有质量标准均满足者；B：任意一条或多条质量评价标准仅部分满足或不清楚者；C：任意一条或多条未使用或不正确者。

1.7 统计学分析 采用RevMan5.3软件对纳入文献结果进行分析，统计量以风险比(RR)及95%CI表示。通过Q检验法进行一致性检验(检验水准为α=0.10)，同时结合I2统计量定量判断一致性的大小。当组内研究间无异质性时(P≥0.10，I2≤50%)，采用固定效应模型进Meta分析；当组内各研究间存在异质性时(P<0.10，I2>50%)，分析异质性产生的原因，进行亚组分析，并采用随机效应模型分析。采用敏感性分析考察Meta分析结果的稳定性。采用漏斗图检验是否发生偏倚。采用z检验比较观察组和对照组的不良反应发生率是否存在统计学差异。最终结果用森林图列出。

2 结果

2.1 纳入文献情况 初步检索到3253篇文献，根据纳入排除标准，最终纳入35篇进行Meta分析。文献筛选流程及结果如图1所示。患者共4714例，其中灯盏细辛注射液组2556例，对照组2158例。其基本情况见图1。

2.2 纳入文献的质量评价 随机化方法：5篇采用随机数字表法，1篇采用临床中央随机系统法，其余29篇提到了随机但未介绍具体的随机方法。分配隐藏：35篇均未提及。盲法：1篇采用双盲法，3篇采用单盲法，其余31篇未提及。结果数据不完整：35篇均完整报道了研究结果。选择性报告：32篇均不清楚。基本情况见表1、表2。

表1 纳入Meta分析的临床研究概况

续表1

表1 纳入Meta分析的临床研究概况

注：DZXX表示灯盏细辛注射液

表2 纳入meta分析的不良反应情况及临床研究质量评价

续表2

表2 纳入meta分析的不良反应情况及临床研究质量评价

注：“-”表示未提及；随机方法：“S”表示随机表数字法，“L”表示临床中央随机系统；分配隐藏：“Y”表示描述，“N”表示未描述；失访情况：“Y”：有；“N”：无；基线情况：“K”表示极限可比。

2.3 发表偏倚 按入选文献的报道数据绘制漏斗图。结果显示，图形以RR值0.85为中心，大样本集中在中上端，小样本集中在下端，基本呈对称的漏斗状，存在发表偏倚性较小。见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 灯盏细辛注射液不良反应发生率Meta分析 灯盏细辛注射液组不良反应发生率(3.09%)低于对照组(4.40%)。Meta分析结果显示，研究之间存在中度异质性(P=0.006，I2=42%)，采用随机效应模型进行分析。分析异质性产生的原因，可能是由于存在临床异质性，因此从不同适应症、不同对照措施、不同疗程分别进行亚组分析。所有样本的合并统计量RR值及95%CI为0.83[0.51，1.34]，菱形处于中间线左侧(见图3)，经z检验，治疗组和对照组之间的不良反应发生率无统计学差异(P=0.44)。敏感性分析：①排除两篇质量较低的文献后，结果未发生大的变化，结果稳定性较好；②分别从不同适应症、不同患者年龄进行亚组分析，结果均未发生大的变化，结果稳定性较好。

2.4.2 灯盏细辛注射液不良反应发生率亚组Meta分析

2.4.2.1 不同适应症的亚组分析 灯盏细辛注射液临床上常用于脑梗死、冠心病心绞痛以及心脑血管疾病的治疗。因此按疾病进行分组，急性脑梗死疾病亚组16篇，冠心病心绞痛疾病亚组13篇，心脑血管疾病亚组5篇，风湿关节炎疾病组1篇。其中急性脑梗死疾病应用最多，风湿关节炎疾病组仅1篇不做分析。Meta分析结果显示，急性脑梗死疾病亚组和冠心病心绞痛亚组存在异质性(P<0.10)，所以均采用随机效应模型进行分析。其中急性脑梗死疾病亚组、冠心病心绞痛亚组和心脑血管疾病组中灯盏细辛注射液的不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.10)。见表3、图3。

表3 不同适应症的亚组分析结果

2.4.2.2 不同对照措施的亚组分析 根据对照措施不同，分为复方丹参亚组(9篇)、丹参亚组(7篇)、葛根素亚组(2篇)、硝酸甘油亚组(2篇)、常规治疗亚组(9篇)。其余6文献对照措施均不相同，因样本量过小，未进行Meta分析。Meta分析结果显示，丹参注射液亚组和葛根素注射液亚组存在异质性(P<0.10)，所以均采用随机效应模型进行分析，其中硝酸甘油亚组中灯盏细辛注射液的不良反应发生率低于对照组，且差异有统计学意义(P<0.10)；复方丹参亚组中炎琥宁注射液的不良反应发生率高于对照组，且差异有统计学意义(P<0.10)。见表4。

2.4.2.3 不同疗程间的亚组分析 按疗程进行分组：小于等于14d亚组28篇，大于14d亚组7篇，进行meta分析。Meta分析结果显示，小于等于14d亚组存在异质性(P<0.10)，所以采用随机效应模型进行分析。其中小于等于14d亚组和大于14d亚组中灯盏细辛注射液不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.10)。见表5。

表4 不同对照措施的亚组分析结果

表5 不同疗程间的亚组分析结果

3 讨论

灯盏细辛注射液不良反应的原因分析：①灯盏细辛注射液应常和其他药物合并使用，合并用药后，药物间可能发生反应而使灯盏细辛注射液不良反应发生率增高。②用药途径或用量不当。③患者体质因素，灯盏细辛注射液在临床应用时，医护人员有时会忽略患者年龄、体质等自身因素的影响。

本研究采用Meta分析方法对35篇文献中灯盏细辛注射液不良反应情况进行定量综合分析。结果显示，纳入研究的静脉注射灯盏细辛患者共2556例，产生不良反应79例，不良反应发生率为3.09%，大多不良反应症状较轻，一般未采取任何措施，且均在停药后逐渐消失。经亚组分析结果显示，不同对照措施亚组中，与硝酸甘油亚组相比，灯盏细辛注射液不良反应发生率较低，疗效好，结果具有统计学意义；与复方丹参亚组相比，不良反应发生率高，疗效相对较差。不同适应症和不同疗程间的亚组分析结果显示，灯盏细辛注射液的不良反应发生率与对照组相比差异均无统计学意义，因此建议可在治疗疾病需要的前提下，可适当延长灯盏细辛注射液的使用时长。灯盏细辛注射液的使用主要集中于中老年病人，因此未对年龄段进行亚组分析。

由于中药注射剂不良反应的不明确，对于中药注射剂的使用，一直以来备受争议，因此，我们应了解中药注射剂的不良反应及禁忌，提高临床用药的准确性。2010年10月，国家食品药品监督管理总局印发的《中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则》，对中药注射剂的安全性评价提出了详细要求。本文对灯盏细辛注射液的不良反应发生进行了回顾性研究，可为临床、科研、生产企业提供可靠的安全用药依据。