左旋甲状腺素片治疗TPOAb阳性复发性流产的妊娠结局

李秀敏，戴 洁

(瑞安市人民医院产科，浙江 瑞安 325200)

流行病学研究显示，复发性流产的发病率可达育龄夫妇的2%～5%[1]，特别是在合并有自身免疫性功能紊乱或者内分泌功能紊乱的人群中，复发性流产的发病率可进一步上升。甲状腺过氧化物酶抗体(peroxidase antibody ntibody，TPOAb)阳性与复发性流产具有密切的关系，TPOAb阳性能够通过影响甲状腺功能，影响胚胎早期着床及胚囊的种植等过程，导致复发性流产的发生，增加不良临床妊娠结局的发生风险[2-3]。左旋甲状腺素片能够通过补充体内的生理性甲状腺激素，稳定体内的三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)水平，降低促甲状腺素上升导致的内分泌功能的紊乱，维持甲状腺对于胚囊绒毛膜滋养细胞的分化及增殖的保护作用[4]。部分研究揭示了左旋甲状腺素片在改善TPOAb阳性的亚临床甲状腺功能减退中的临床效果，认为左旋甲状腺素片能够在降低早产率、降低子痫的发生、降低新生儿感染的发生风险等方面发挥作用[5]，但在复发性流产中的研究不足。为了进一步指导临床上TPOAb阳性的复发性流产的诊疗，本次研究选取孕4～6周且既往具有复发性流产病史的妊娠妇女100例，探讨了治疗后的妊娠结局及甲状腺功能的改变，报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取瑞安市人民医院产科2015年1月至2017年1月孕4～6周且既往具有复发性流产病史的妊娠妇女100例，采用随机数字表法分为A组、B组各50例。A组：年龄23～39岁，平均(29.2±4.0)岁，既往流产次数2～7次，平均(4.41±1.10)次，本次孕周4～6周，平均(5.02±0.61)周，孕前体质量指数(body mass index，BMI)(22.06±1.62)kg/m2。B组，年龄23～39岁，平均(28.8±3.7)岁，既往流产次数2～6次，平均(4.23±1.21)次，本次孕周4～6周，平均(5.05±0.54)周，孕前BMI(21.82±1.47)kg/m2。两组妊娠妇女的年龄、孕前BMI、既往流产次数、本次孕周比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准

①纳入妊娠妇女年龄19～39岁；②复发性流产的诊断参考《妇产科学》人民为出版社第8版中的标准，既往具有明确的自然流产史(≥2次)；③实验室检测为单纯抗甲状腺抗体阳性；④纳入孕妇孕周4～6周；⑤在我院建卡进行产前检查并治疗；⑥本研究获得医学伦理委员会的知情同意。

1.2.2排除标准

①夫妇一方或双方染色体异常；②多囊卵巢；③生殖解剖异常：④孕前伴有糖尿病、抗磷脂抗体综合征、抗核抗体阳性；⑤丈夫精液异常。

1.3治疗方法

所有入组患者均采用基础药物治疗：阿司匹林片25mg 口服1次/日，达肝素钠5 000IU 皮下注射1次/日，地屈孕酮片10mg口服，1次/8h，黄体酮针20mg 肌注，1次/日，钙尔奇D片600mg口服，1次/日，叶酸片0.4mg口服，1次/日，天然维生素E片1片口服，1次/日。A组联用左旋甲状腺素片25μg,1次/日，对照组B组不使用左旋甲状腺素片。

1.4观察指标检测方法

检测并对比两组妊娠妇女治疗前、治疗后的血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、游离甲状腺素(free thyroxine ，FT4)、甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase ，TPO)。于左旋甲状腺素片治疗前清晨采集肘静脉血样标本，空腹静脉促凝血分离血清，测定甲状腺功能(TSH和FT4)和甲状腺自身抗体(TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)，采用酶联免疫吸附法测定相关指标的水平，检测试剂盒购自北京中杉金桥生物有限公司，具体检测步骤严格按照试剂盒说明书进行操作。对比两组不良妊娠结局：流产率、早产率、胎膜早破的发生率、胎儿生长受限；对比两组新生儿的身高、体质量、1min及5min Apgar评分。

1.5统计学方法

2结果

2.1两组妊娠妇女治疗前后的各项实验室指标比较

治疗前，A组和B组妊娠妇女的血清TSH、FT4、TPO水平差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，A组的TSH、TPO水平均显著低于B组(均P<0.05)，A组和B组的FT4水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2两组妊娠妇女不良妊娠结局比较

A组和B组妊娠妇女的早产率、胎膜早破的发生率均显著的低于B组(均P<0.05)，A组和B组的流产率、胎儿生长受限率差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表2两组妊娠妇女不良妊娠结局比较[n(%)]

Table 2 Comparison of adverse pregnancy outcomes

between two groups[n(%)]

2.3两组新生儿情况比较

A组和B组的新生儿的身高、体质量、1min及5min Apgar见评分比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

表3 两组新生儿情况比较Table 3 Comparison of neonatal situation between two

3讨论

3.1 TPOAb阳性对于流产的临床结局的影响

自身免疫功能紊乱或者内分泌激素水平的紊乱是促进复发性流产发生的重要风险因素，其中内分泌激素水平波动主要包括甲状腺功能、肾上腺功能紊乱[6]。在胚胎的早期发育过程中，甲状腺激素本身对于胚胎神经系统发育、细胞分化成熟及胚胎胎盘形成、羊膜内皮细胞的保护等方面，均可以发现显著的临床作用[7-8]。TPOAb阳性导致的不同类型的甲状腺功能的减退，能够导致血清中生理功能的T3/T4的下降，影响甲状腺对于胚囊母体滋养层细胞的分化及增殖的促进作用[9]。TPOAb阳性不仅可以导致甲状腺生理功能下降，促进胚胎发育的异常，增加早期流产的发生风险。同时TPOAb阳性导致的自身免疫性因子的激活，能够促进自身免疫性复合物沉积导致的子宫内膜容受性改变，增加胚胎着床的难度[10]。

3.2 TPOAb阳性复发性流产的治疗背景研究

现阶段临床上主要通过阿司匹林、黄体酮、低分子肝素等治疗TPOAb阳性的复发性流产，其能够提高流产患者的妊娠成分率，降低早期流产及晚期流产的发生风险[11]。但长期的临床随访研究显示，单纯传统方式保胎治疗后TPOAb阳性的复发性流产患者的最终流产或者早产的风险仍然可达25%以上，妊娠结局并无显著的改善[12]。左旋甲状腺素片能够通过补充生理性水平的甲状腺素，维持甲状腺的促胚胎发育、维持神经系统发育，降低因为低水平的甲状腺素导致的绒毛膜滋养细胞活性的下降。同时左旋甲状腺素片还能够降低TSH水平，避免TSH过度上升导致的神经-内分泌激素的紊乱，保护胚囊的神经管分化、中胚层成熟等过程。

3.3左旋甲状腺素片治疗TPOAb阳性复发性流产的临床效果

本次研究通过对照研究发现，观察组采用左旋甲状腺素片治疗后的体内的甲状腺激素水平明显改善，其中TSH或者TPO指标明显下降(P<0.05)，TSH的下降提示了体内甲状腺激素水平的稳定，而TPO指标的下降考虑可能与补充甲状腺激素能够改善甲状腺滤泡上皮细胞功能，降低局部免疫紊乱导致的自身抗体的释放有关。Aquino等[13]研究者探讨了63例样本量的TPOAb阳性的复发性流产的临床结局，发现补充左旋甲状腺素片治疗后，患者的TSH可平均下降25%以上，患者的TPOAb的阳性率可平均下降25%以上，同时早期干预的时机越早，左旋甲状腺素片治疗后的体内甲状腺激素水平越稳定。但需要注意的是，部分研究并不认为左旋甲状腺素片的治疗能够降低TPOAb的阳性表达率[12]，一方面认为左旋甲状腺素片的治疗效果主要局限于短期内患者体内促进甲状腺激素-甲状腺激素释放激素的稳定，另一方面认为左旋甲状腺素片的治疗并不会影响患者甲状腺抗体的分泌，但具体的内在机制或者相关原因仍然需要后续研究的进一步探讨。虽然本次研究并未发现左旋甲状腺素片治疗后流产率的改善，但发现左旋甲状腺素片治疗后的早产率或者胎膜早破的发生率均明显下降，这主要考虑与下列几个方面的机制有关[14]：①左旋甲状腺素片治疗后能够提高妊娠早期胎膜的纤维张力，提高局部机体抵抗力，能够避免早期病毒感染等导致的早产的发生；②左旋甲状腺素片能够提高绒毛膜或者羊膜囊细胞的增殖活性，促进凋亡部位组织细胞的再生及修复。但左旋甲状腺素片治疗链并不会影响到远期新生儿的体格生长发育，同时对于新生儿出生后的情况影响也较小。

综上所述，TPOAb阳性的复发性流产患者采用左旋甲状腺素片治疗能进一步降低TSH、TPO的水平，对于降低不良妊娠结局具有积极作用。