不同药物对儿童扁桃体切除术后镇痛效果的网状Meta分析*

李 霞 郑显兰 沈 巧 林 紫

(重庆医科大学附属儿童医院护理部，儿童发育疾病研究教育部重点实验室；儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地；儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014)

儿童扁桃体切除术是儿科常见手术之一，常合并腺样体切除术，术后患儿的疼痛及焦虑严重影响患儿睡眠、进食及日常生活，常出现行为问题，严重时甚至延长住院时间[1,2]。Power等[3]的研究表明，73%的患儿在出院后两天行为问题增多，在术后几周，患儿疼痛发生率依旧很高，行为问题仍然存在。因此，亟需缓解患儿的疼痛和焦虑，以提高病人健康水平。

尽管目前已有大量研究探讨扁桃体切除术后最有效的镇痛药物，但仍没有最佳镇痛方案的共识。临床上用于扁桃体术后镇痛的药物包括非甾体抗炎药、阿片类药物和局麻类药物，但是，非甾体抗炎药对扁桃体术后出血的影响、阿片类药物的依赖性及药物副反应以及局麻类药物的毒性作用，使得扁桃体切除术后镇痛药物的选择一直未有定论。国外学者已经开始制定相关指南指导扁桃体切除术后镇痛用药[4]；国内还未有相关指南或指南制定的相关报道，尚无研究表明哪种药物最安全有效减轻患儿疼痛，各类镇痛药物（如曲马多、芬太尼、氟比洛芬酯、酮咯酸氨丁三醇、帕瑞昔布钠、利多卡因、罗哌卡因等）均在临床上使用。但是，是否存在某种或某几种药物的镇痛效果优于其他药物，还需继续探讨分析。网状Meta分析将直接比较与间接比较相结合，提供一种同时比较多种干预措施的方法。本文旨在通过网状Meta分析的方法，确定最有效的扁桃体切除术后镇痛药物，为临床儿童扁桃体切除术后镇痛用药提供参考。

方 法

1.纳入排除标准

根据PICOS原则，制定了纳入、排除标准。纳入标准：①研究类型：随机对照试验；②研究对象：扁桃体或腺样体切除术后的儿童；③干预措施：试验组采用一种单一药物镇痛，对照组采用安慰剂或其他镇痛方式或药物镇痛，给药方式限制为局部给药或静脉给药；④结局指标：疼痛评分（不限制所使用的疼痛评估量表类型）。排除标准：①数据不全的研究；②无结局指标的研究

2.检索策略

检索词：英文检索词为“tonsillectomy、adenoidectomy、pain、ache、analgesia、children、child、pediatric、paediatric、adolescent”；中文检索词为“扁桃体切除术、腺样体切除术、疼痛、镇痛、儿童、幼儿、儿科、青少年”。

检索数据库：①循证资源数据库：Cochrane图书馆、JBI图书馆；②生物医学文献数据库：Ovid、Pubmed、Embase、CINAHL、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网、万方；③所获文献后附的参考文献；④通过同事和专家获得学术报告、会议论文文集和毕业论文等未发表的文献资料。纳入比较不同镇痛药物对儿童扁桃体腺样体切除术后镇痛效果的随机对照试验。

3.文献筛选

由两名研究员根据纳入排除标准独立进行文献筛选，筛选结束后对比两名研究员的筛选结果，意见不一致部分由第三方或双方协商解决。文献筛选过程如下：①将检索的文献导入Endnote X7软件，由计算机进行除重；②阅读文献题目与摘要，排除明显不符合纳入排除标准的文献；③经初筛以后，针对可能合格的文献进行全文阅读评估全文的方法学部分，根据纳入排除标准进行复核；④确定最终纳入的文献，进入资料提取阶段。

4.资料提取与质量评价

两名研究人员直接将数据提取至电子表格，信息包括：题目及发表年限、研究类型、研究对象年龄、疾病名称、手术名称、干预措施、对照措施、评价方法及工具、评估频率/时机。两名研究人员依照Cochrane Handbook 5.1.0其中的随机对照试验偏倚风险评估标准对纳入文献进行质量评价。评价内容包括：随机顺序产生、对随机方案的分配隐藏、对研究对象及干预实施者采取盲法、结局指标数据的完整性、选择性报告结果、偏倚的其他来源。每项以“低偏倚风险”“不清楚偏倚风险”“高偏倚风险”进行评价。若纳入的研究完全符合以上标准，文献质量等级为“A”；若部分满足以上标准，质量等级为“B”；若完全不符合以上标准，质量等级为“C”。

5.统计学分析

采用GeMTC 0.14.3软件进行数据分析，Stata 14.0软件进行绘图。利用GeMTC软件提供的节点分析法评估间接比较和直接比较的一致性，利用Brooks等提出的潜在尺度减少因子 (Potential Scale Reduction Factor, PSRF) 诊断模型收敛程度，PSRF值趋向于1提示模型收敛满意[5]。GeMTC是基于贝叶斯理论设计的非编程软件，它将WinBUGS的运算过程透明化，只需操作者录入相关数据即可完成网状Meta分析[6,7]。GeMTC采用马尔科夫链-蒙特卡罗方法(Markov Chain Monte Carlo, MCMC)进行贝叶斯网状Meta分析，使用4条马尔科夫链，迭代100 000次，前50 000次用于退火以消除初始值的影响，步长设定为10。

结 果

1.文献纳入结果

最终纳入符合标准的文献51篇，其中中文27篇，英文24篇。

2.纳入文献的基本特征和方法学质量评价

纳入的53篇文献涉及14种药物，分别为：曲马多、氯胺酮、地佐辛、氟比洛芬酯、芬太尼、酮咯酸氨丁三醇、地塞米松、帕瑞昔布钠、利多卡因、左旋布比卡因、布比卡因、罗哌卡因、硫酸镁、哌替啶。文献基本特征见表1。根据所使用的疼痛评估工具不同，将文献分类分析，不同种类镇痛药物的网状关系图见图1。

纳入的51篇文献中有5篇质量等级为A级，45篇质量等级为B级，1篇质量等级为C级。22篇文献报告了随机序列产生的具体方法，主要为随机数字表法和计算机程序随机方法；9篇文献采用分配隐藏，主要使用密闭信封；17篇文献对研究对象及干预实施者采取盲法；21篇文献对结果评测者采取盲法；从分组例数及结果报告例数判断失访情况，48篇文献无失访，数据完整性较好。

3.网状Meta分析结果

根据疼痛评估工具的不同，将文献进行分类分析。各分析收敛性评估结果均显示PSFR为1，提示模型收敛性好，可以有效预测数据。网状Meta分析结果显示，安慰剂对比曲马多、地佐辛、氟比洛芬酯和芬太尼，VAS疼痛评分差异有统计学差异，其余比较差异无统计学意义（见表2）；安慰剂对比布比卡因、罗哌卡因、曲马多、氯胺酮和芬太尼，CHEOPS评分差异有统计学意义，其余差异无统计学意义（见表3）；Wong-Baker评分差异均无统计学意义（见表4）；安慰剂对比氯胺酮和氟比洛芬酯，OPS评分差异有统计学意义，其余差异无统计学意义（见表5）；安慰剂对比布比卡因，McGrath' s face scale评分差异具有统计学意义，其余差异无统计学意义（见表6）；安慰剂对比氯胺酮、地佐辛、芬太尼和帕瑞昔布钠，FLACC评分差异具有统计学意义，氯胺酮对比地佐辛和芬太尼，FLACC评分差异具有统计学意义，其余差异无统计学意义（见表7）。

节点分析结果均P＞ 0.05，提示直接比较与间接比较结果无明显不一致性。GeMTC排序结果显示，使用VAS量表进行疼痛评估的文献中所使用的药物从优到次排序概率依次为地佐辛、芬太尼、氟比洛芬酯、曲马多、酮咯酸氨丁三醇、氯胺酮、左旋布比卡因、利多卡因、地塞米松；使用CHEOPS量表进行疼痛评估的文献中所使用的药物从优到次排序概率依次为芬太尼、曲马多、氯胺酮、布比卡因、罗哌卡因、左旋布比卡因、硫酸镁；使用Wong-Baker量表进行疼痛评估的文献中所使用的药物从优到次排序概率依次为曲马多、布比卡因、罗哌卡因、酮咯酸氨丁三醇；使用FLACC量表进行疼痛评估的文献中所使用的药物从优到次排序概率依次为氯胺酮、帕瑞昔布钠、芬太尼、地佐辛；使用OPS量表进行疼痛评估的文献中所使用的药物从优到次排序概率依次为哌替啶、氯胺酮、氟比洛芬酯、曲马多；使用McGrath' s量表进行疼痛评估的文献中所使用的药物从优到次排序概率依次为罗哌卡因、地塞米松、布比卡因、左旋布比卡因、利多卡因、曲马多。因文章篇幅限制，故省略概率排序图。

图1 纳入文献网状关系图

讨 论

1.儿童扁桃体切除术后镇痛药物的选择

由本研究可知，与安慰剂对比，疼痛评分差异有统计学意义的药物有地佐辛、芬太尼、氟比洛芬酯、曲马多、氯胺酮、布比卡因、罗哌卡因、帕瑞昔布钠，提示这八种药物可以作为儿童扁桃体腺样体切除术后的选择用药；根据排序概率结果，提示地佐辛、芬太尼、曲马多、氯胺酮、哌替啶、罗哌卡因分别可能为最能够降低VAS、CHEOPS、Wong-Baker、FLACC、OPS、McGrath'疼痛评分的药物。

疼痛评估贯穿着疼痛管理的过程，临床工作者应根据评估结果选择合适的疼痛管理药物，轻度疼痛多使用非甾体抗炎药，中重度疼痛考虑使用阿片类药物。研究表明，地佐辛除镇痛作用外，还能有效预防苏醒期躁动，0.1 mg/kg对呼吸抑制作用小，与帕瑞昔布钠联用超前镇痛效果更佳[8,9]；与芬太尼

相比，瑞芬太尼引起的应激反应明显弱于芬太尼,且其苏醒期躁动情况明显优于芬太尼[10]；氯胺酮虽能有效减轻患儿扁桃体切除术后疼痛及躁动，但恶心呕吐发生率高[11]；曲马多在手术结束时给予，镇痛效果好，能够抑制患儿因疼痛不适而出现的躁动，且不会造成其苏醒延迟，复合小剂量丙泊酚可减少和减轻七氟醚麻醉下手术患儿的术后躁动，并降低应用曲马多所致恶心呕吐的发生率[12,13]；氟比洛芬酯超前镇痛不良反应发生率低，且能够减少苏醒期躁动[14]；布比卡因局部喷雾能够有效减轻患儿术后疼痛，较曲马多镇痛时间更长[15,16]；罗哌卡因局部浸润超前镇痛可减少小儿扁桃体术后镇痛药物的使用和并发症的发生，联合地塞米松局部浸润减轻小儿扁桃体切除术后疼痛程度及炎症应激反应的作用较单用罗哌卡因局部浸润更为持久且确切[17,18]；帕瑞昔布钠超前镇痛不仅有良好的镇痛作用，还可减少术后躁动及患儿恶心、呕吐的发生率[19]。临床工作者应考虑患儿实际情况，合理的选择相应的药物，以期达到最佳镇痛效果且不良反应最小。

表1 纳入文献基本特征

表2 各种药物对于降低儿童VAS疼痛评分的网状Meta分析

表3 各种药物对于儿童降低CHEOPS疼痛评分的网状Meta分析

表4 各种药物对于儿童降低Wong-Baker疼痛评分的网状Meta分析

表5 各种药物对于儿童降低OPS疼痛评分的网状Meta分析

表6 各种药物对于儿童降低McGrath’ face scale疼痛评分的网状Meta分析

表7 各种药物对于儿童降低FLACC疼痛评分的网状Meta分析

2.用药方式及药物剂量

通过分析纳入文献，总结分析不同药物的用药方式、时间及剂量。研究发现，经静脉注射给予的药物主要为曲马多、氟比洛芬酯、地佐辛、芬太尼、酮咯酸氨丁三醇、地塞米松、帕瑞昔布钠、硫酸镁、哌替啶；经扁桃体周围浸润给予的药物主要为利多卡因、罗哌卡因、左旋布比卡因、布比卡因、曲马多、氯胺酮、地塞米松。纳入文献中，共有11篇涉及曲马多，其中9篇曲马多的剂量为2 mg/kg，1篇为1 mg/kg，1篇为1.5 mg/kg；氟比洛芬酯的使用剂量有主要有1 mg/kg、1.5 mg/kg两种，李浩等[20]、彭志宏等[21]的研究表明，使用1.5 mg/kg剂量的氟比洛芬酯镇痛效果最好；纳入文献中氯胺酮使用剂量为0.5 mg/kg和1 mg/kg，AZIM等[22]和Ali等[23]的研究表明，两种剂量的氟比洛芬酯镇痛效果无明显差异；芬太尼使用剂量为1 μg/kg及2 μg/kg，盛良[24]的研究表明，2 μg/kg剂量的芬太尼较1 μg/kg剂量的芬太尼镇痛效果更优，但同时Ramsay镇静评分更高以及呼吸恢复、意识恢复和拔管时间均延长；帕瑞昔布钠的剂量一般为1 mg/kg；哌替啶的剂量一般为1 mg/kg；布比卡因的浓度一般选择为0.2%及0.25%；左旋布比卡因的浓度一般选择为0.25%；罗哌卡因的浓度一般选择为0.2%及0.25%。

3.本研究局限性

因纳入文献所使用的疼痛评估工具不同，本研究将文献分为VAS，CHEOPS，OPS，Wong-Baker，McGrath' face scale，FLACC六个组进行分析，所得到的结果只能说明使用药物对该疼痛工具评分的影响，不能合并分析比较所有药物，因而没有将所有药物置于同一水平比较，所得结果有一定的局限性。

同时，本研究纳入文献均为单一药物的比较，只涉及联合用药的文献或文献中涉及联合用药的比较未纳入本研究，其原因为联合用药的药物组合方式复杂，相类似文献少或无，无法进行联合比较，临床工作者可以根据相关指南所提供的联合用药推荐进行联合用药，以期更安全有效的减轻患儿疼痛。