妊娠晚期糖尿病代谢和内皮损伤指标检测的临床意义*

宋鸿碧，许吟，金爽，吴蓓，王颖，徐飏，刘黔霖

（贵州省人民医院 产科，贵州 贵阳 550002）

妊娠晚期糖尿病是妊娠晚期首次发现的糖代谢异常，其发病率呈上升趋势[1]。妊娠糖尿病患者在糖代谢紊乱的基础上会出现脂代谢[2]和骨代谢紊乱[3]，影响胎儿的生长发育，同时也可能通过血管内皮损伤[4]等途径来影响胎盘血流灌注，增加子痫前期等其他妊娠期并发症的发生风险[5]。本研究旨在探明妊娠晚期糖尿病患者的血脂、血管内皮损伤及骨代谢的变化规律，并分析其间的相关性，以期提高对妊娠晚期糖尿病的认识，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年1月-2016年12月在贵州省人民医院行孕期检查的孕妇为研究对象，所有孕妇均为单胎初产妇，处于孕晚期（32～34周），孕8周时体重指数（body mass index, BMI）正常。选取110例健康孕妇为对照组，同时选取110例在孕晚期首次发现糖尿病的孕妇为观察组，参照国际糖尿病与妊娠关系研究协会的妊娠期糖尿病诊断标准[6]，空腹，以及服糖后1和2 h的血糖值分别＞5.1、10.0和8.5 mmol/L，任一时间点的血糖值异常，则可诊断为妊娠期糖尿病。观察组纳入标准：妊娠早期和中期空腹血糖、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c）等指标均正常，年龄＞40周岁；排除标准：年龄＞18周岁，吸烟者，患有染色体疾病，胎儿畸形，妊娠前已患有糖尿病，妊娠高血压，甲状腺功能异常，自身免疫性疾病，肝、肾疾病等。两组孕妇的年龄、孕周及孕8周时BMI等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经本院伦理委员会审核通过，所有孕妇及家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 样本采集 测量所有孕妇孕36周时的身高、体重，计算体重指数（body mass index, BMI）；采集所有孕妇晨起空腹时的肘静脉血8 ml，室温静置10 min，3 000 r/min离心10 min，收集上层血清，分装后置于-80℃冰箱冷冻保存。

1.2.2 血脂、血糖指标检测 取血清样本，采用酶法检测血糖、HbA1c、总胆固醇（total cholesterol, TC）、三酰甘油（Triglyceride, TG）、低密度胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）；采用单克隆抗体免疫法检测载脂蛋白A1（apolipoprotein A1, ApoA1）、载脂蛋白 B（apolipoprotein B, ApoB），所有操作均严格参照试剂盒说明书进行，采用7600型全自动生化分析仪（日本日立公司）进行检测，TC、TG、HDL-C、LDL-C试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司，ApoA1、ApoB试剂盒购自上海强生医疗器材有限公司。

1.2.3 血管内皮损伤标志物检测 取血清样本，采用酶联免疫吸附法测定血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor 1,PAI-1），所有操作严格参照试剂盒说明书进行，使用BioTek ELx800酶标仪（美国宝特公司）进行检测，VCAM-1、ICAM-1、PAI-1酶联免疫吸附法试剂盒购自上海和序生物科技有限公司。

1.2.4 骨代谢指标检测 取血清样本，采用比色法检测血钙和血磷水平；采用电化学发光法检测骨钙素（bone gla-protein, BGP）、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（total N-terminal propeptide of type I collagen, PINP）、β-胶原降解产物（β-C-terminal telopeptides of type I collagen, β-CTx），所有操作严格参照试剂盒说明书进行，BGP/PINP/β-CTx检测试剂盒购自上海透景生命科技股份有限公司。

1.2.5 子宫动脉搏动指数（uterine artery pulsatility index, UAPI）检测 所有孕妇于孕36周进行子宫动脉血流检测。采用Voluson E8多普勒超声诊断仪（美国GE公司），探头频率为2.5～5.0 MHz。孕妇充盈膀胱，取仰卧位，探测子宫动脉的规则连续动脉波形，连续获取稳定的心动周期频谱图，计算UAPI，取两侧子宫动脉的平均UAPI值。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验，相关性分析用Pearson法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇的临床资料比较

观察组与对照组年龄、孕周、孕8周BMI、孕36周BMI及HbA1c比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组与对照组血糖、新生儿出生体重比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组血糖、新生儿出生体重高于对照组。观察组孕36周与孕8周的BMI值比较，经t检验，差异有统计学意义（t=5.674，P=0.000）；对照组孕36周与孕8周的BMI值比较，经t检验，差异有统计学意义（t=3.729，P=0.000），两组36周的BMI值高于孕8周。见表1。

表1 两组孕妇的临床资料比较 （n =110，±s）

表1 两组孕妇的临床资料比较 （n =110，±s）

组别 年龄/岁 孕周/周 孕8周BMI/（kg/m2） 孕36周BMI/（kg/m2） 血糖/（mmol/L） HbA1c/% 新生儿出生体重/kg观察组 30.23±4.55 36.50±0.33 25.25±5.85 29.65±5.65 7.43±1.58 5.31±0.54 3.63±0.42对照组 30.01±5.12 36.45±0.45 26.35±6.20 29.25±5.30 4.95±0.85 5.28±0.51 3.25±0.39 t值 0.337 0.940 1.353 0.542 14.498 0.424 6.954 P值 0.737 0.348 0.177 0.589 0.000 0.672 0.000

2.2 两组孕妇血脂、血管内皮损伤标志物、骨代谢指标比较

观察组与对照组 TG、VCAM-1、BGP、PINP、β-CTx水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组 TG、VCAM-1、BGP、PINP、β-CTx水平高于对照组（P＜0.05）；观察组与对照组TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB、UAPI、ICAM-1、PAI-1、血钙、血磷水平比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 妊娠晚期糖尿病患者UAPI、新生儿出生体重与血脂、血管内皮损伤标志物及骨代谢指标的相关性

UAPI与 TG呈正相关（P＜0.05），与HDL-C呈负相关（P＜0.05），与 TC、LDL-C、ApoA1、ApoB、VCAM-1、ICAM-1、PAI-1、血钙、血磷、BGP、PINP、β-CTx无相关性（P＞0.05）。新生儿出生体重与TG呈正相关（P＜0.05），与TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB、VCAM-1、ICAM-1、PAI-1、血钙、血磷、BGP、PINP、β-CTx无相关性（P＞0.05）。见表3。

表2 两组孕妇血脂、血管内皮损伤标志物、骨代谢指标比较 （n =110，±s）

表2 两组孕妇血脂、血管内皮损伤标志物、骨代谢指标比较 （n =110，±s）

（mmol/L） ApoA1/（g/L） ApoB/（g/L） UAPI VCAM-1/（mg/dL）观察组 4.01±0.57 2.78±0.46 1.56±0.35 2.39±0.48 1.16±0.27 0.85±0.15 0.72±0.15 368.45±89.56对照组 4.05±0.61 1.49±0.36 1.59±0.39 2.43±0.52 1.12±0.25 0.87±0.18 0.74±0.13 305.58±112.32 t值 0.503 23.162 0.600 0.593 1.140 0.895 1.057 4.590 P值 0.616 0.000 0.549 0.554 0.255 0.372 0.292 0.000组别 TC/（mmol/L） TG/（mmol/L） HDL-C/（mmol/L）LDL-C/组别 ICAM-1/（mg/dL） PAI-1/（mg/dL） 血钙/（mmol/L） 血磷/（mmol/L） BGP/（ng/mL） PINP/（ng/mL） β-CTx/（ng/mL）观察组 427.56±198.54 1345.87±476.81 2.25±0.14 1.12±0.21 28.45±5.32 32.63±7.43 0.33±0.12对照组 406.85±287.65 1389.67±598.43 2.28±0.16 1.08±0.25 16.43±5.33 23.14±6.89 0.27±0.11 t值 0.621 0.600 1.480 1.285 16.740 9.823 3.866 P值 0.535 0.549 0.140 0.200 0.000 0.000 0.000

2.4 妊娠晚期糖尿病患者血脂、血管内皮损伤标志物、骨代谢指标的相关性

妊娠晚期糖尿病患者血脂与血管内皮损伤标志物、骨代谢指标无相关性（P＞0.05）（见表4）。骨代谢指标与血管内皮损伤标志物无相关性（P＞0.05）（见表5）。

表3 UAPI、新生儿出生体重与血脂、血管内皮损伤标志物及骨代谢指标的相关性

表4 血脂与血管内皮损伤标志物、骨代谢指标的相关性

表5 骨代谢指标与血管内皮损伤标志物的相关性

3 讨论

妊娠晚期糖尿病是特殊形式的糖尿病，是糖尿病的一个早期形式，是生理性胰岛素抵抗的结果，一般可在产后自愈，具有基础病变少、病程短等特点。妊娠晚期糖尿病会导致孕妇羊水过多，并且会增加新生儿低血钙、低血糖及呼吸窘迫综合征的发生概率[7]。体型偏胖、高血压、高血脂，以及缺乏运动者都是妊娠晚期糖尿病的高危人群。脂质是能量代谢的重要物质来源。研究证实，妊娠期尤其是妊娠晚期孕妇体内会形成生理性高血脂，即孕妇在空腹状态下，也能为胎儿提供充足的能量[8]。妊娠期糖尿病患者存在糖代谢紊乱的同时常常伴随脂代谢紊乱。本研究结果显示，妊娠晚期孕妇体内TG水平升高，可能是多余的血糖转化为TG，导致TG水平增加。此外，本研究发现，观察组新生儿体重高于对照组，且新生儿体重与血清TG呈正相关。孕妇体内TG不能直接通过胎盘组织，而其代谢产物（游离脂肪酸）可越过胎盘屏障，参与胎儿体内脂肪的合成，这可能是导致观察组新生儿出生体重高于对照组的原因之一；此外，孕妇体内的血糖通过胎盘后，可促进胎儿体内的胰岛细胞增生，进而促进蛋白质的合成，抑制脂肪分解，导致胎儿体重增加。UAPI可反映血管阻力大小，UAPI对预测早发型子痫前期的价值较高，在UAPI＜2.4时，其预测敏感性为47.8%，特异性为92.1%。本研究发现，妊娠晚期糖尿病患者的UAPI与体内TG水平相关，提示高TG血症可能升高妊娠晚期糖尿病患者早发型子痫前期的发生率。HDL-C水平与心血管疾病的发生率呈负相关。本研究发现，UAPI与HDL-C呈负相关，提示HDL-C具有保护妊娠期糖尿病患者子宫血管的功能。

血管内皮是胰岛素最重要的靶器官，当血管内皮细胞功能异常时，胰岛素无法发挥信号传导作用，也无法调节血流和向其组织器官转移胰岛素，进而加剧胰岛素抵抗[9]。胰岛素抵抗在糖尿病的发生中发挥最重要的作用，而血管内皮损伤又是其核心机制。本研究发现，观察组VCAM-1水平升高，提示妊娠晚期糖尿病患者体内可能已经存在一定程度的血管内皮损伤，氧化应激和血管内皮异常黏附等都是造成血管内皮损伤的因素。有研究证实，高血糖可引起机体内皮细胞损伤，增加氧化应激反应[10]，这可能是妊娠期糖尿病患者体内存在血管内皮损伤的原因之一。

糖代谢异常合并骨代谢紊乱的情况十分常见。骨骼属于内分泌器官，能够分泌活性因子，调节外周器官组织对胰岛素的敏感性，在人体的糖代谢和脂代谢中发挥作用，糖代谢、脂代谢及骨代谢3者关系密切、相辅相成、相互制约[11]。BGP是由成熟的骨细胞在维生素K的作用下，分泌的非胶原蛋白。BGP可以促进胰岛素的释放并增加敏感性，PINP经成骨细胞分泌后，可被酶分解成短肽，其浓度与成骨细胞的活性呈正相关，是反映骨形成的重要生化指标。β-CTx是Ⅰ型胶原C端肽的分解片段，在临床检测上具有简便、稳定、重现性好等特点，是评价骨代谢的敏感性指标。李晓荣等[12]的研究证实，与妊娠早期相比，妊娠晚期的健康孕妇体内骨代谢水平增强。而本研究结果表明，观察组BGP、PINP和β-CTx水平高于对照组，提示与健康孕妇相比，妊娠晚期糖尿病患者体内的骨合成和骨吸收代谢水平升高，骨转换率增加，但并未发现UAPI、新生儿出生体重、血脂或血管内皮损伤标志物与骨代谢指标存在相关性。由此猜测，BGP、PINP和β-CTx水平升高可能是糖尿病发展初期的一个代偿机制。

综上所述，妊娠晚期糖尿病患者的新生儿体重、血清TG、VCAM-1、BGP、PINP、β-CTx水平升高；且UAPI与TG呈正相关，与HDL-C呈负相关；新生儿出生体重与血清TG呈正相关，提示妊娠晚期糖尿病患者体内的血脂水平升高，可能存在血管内皮损伤，骨合成和骨吸收代谢水平升高。妊娠晚期糖尿病患者可能合并脂代谢异常、血管内皮损伤，且机体可代偿性地增强骨代谢。