ABCD方案治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的效果

周宏伟 周晓燕 王志红 梁耀杰 周敏航 姚毅冰 刘默 孙君重

[摘要] 目的 观察ABCD方案治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的效果和不良反应。 方法 回顾性分析2013年11月～2015年5月解放军总医院第一附属医院老年肿瘤科收治的5例复发/难治性MM患者的临床特征，包括年龄、性别、血生化及骨髓特点等。应用ABCD方案化疗（表柔比星40 mg/m2 d1，卡莫司汀62.5 mg d1，环磷酰胺600 mg/m2 d1，地塞米松20 mg d1～d4），观察其治疗效果及不良反应。 结果 5例患者中，男1例，女4例，年龄48～74岁，治疗前骨髓瘤细胞百分比中位数为7.75%，中位血β2微球蛋白和白蛋白浓度分别为3.3 μg/L和37.9 g/L。接受了ABCD方案化疗，中位疗程数为5个，部分缓解3例，微小缓解1例，稳定1例，中位无进展生存期为4个月。主要的不良反应是消化道症状（Ⅱ度3例）和乏力（Ⅱ度3例），1例发生Ⅲ度骨髓抑制并合并肺部感染。 结论 ABCD方案治疗复发/难治性MM，有效率较高，耐受性良好，值得进一步临床观察和推广。

[关键词] ABCD方案；多发性骨髓瘤；复发；难治

[中图分类号] R733.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）08（b）-0080-04

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effectiveness and side effects of ABCD regimen for relapsed/refractory multiple myeloma （MM）. Methods Clinical data of 5 patients suffered from relapsed/refractory MM from November 2013 to May 2015 were analyzed retrospectively， including age， sex， peripheral blood and bone marrow characteristics and so on. These patients were treated by ABCD regimen （Epirubicin 40 mg/m2 d1， Carmustine 62.5 mg d1， Cyclophosphamide 600 mg/m2 d1， Dexamethasone 20 mg d1-4） for 3 to 6 course. The therapeutic effectiveness and side effects were evaluated. Results Among 5 patients， 1 patient was male and 4 patients were females with the age ranged from 48 years to 74 years. Their median myeloma cell ratio was 7.75%， median blood serum β2 microglobulin and albumin was 3.3 μg/L and 37.9 g/L before salvage therapy， respectively. The median course of treatment received by the series was 5. After treatment by ABCD regimen， 3 patients achieved partial remission， 1 patient achieved minimal response， 1 patient achieved stable disease. The median progression survival time was 4 months. The main side effects of treatment were grade 2 of gastrointestinal symptom （3 cases） and fatigue （3 cases）， 1 case of grade 3 bone marrow and lung infection. Conclusion ABCD regimen is promising for the treatment of relapsed/refractory MM patients in terms of overall response rate and manageable adverse effects.

[Key words] ABCD regimen； Multiple myeloma； Relapse； Refractory

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种终末分化的浆细胞在骨髓中克隆增殖性疾病[1]，将导致骨破坏和骨髓衰竭。MM发病率在所有肿瘤中约占1.8%，在血液系统恶性疾病中略高于17%[2]。尽管治疗策略取得了重要进展，但MM仍然是不能治愈的疾病，最终将复发或进展，因而临床上亟需探索新的治疗方案。解放军总医院第一附属医院（以下简称“我院”）采用ABCD方案（表柔比星、卡莫司汀、环磷酰胺及地塞米松）治疗复发/难治性MM取得了较好效果，副作用轻微，为复发/难治性MM患者的治疗提供了新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年11月～2015年5月于我院老年肿瘤科住院并接受ABCD方案治疗的复发/难治性MM患者5例（表1），其中男1例，女4例；年龄48～74岁；所有患者ECOG评分≤2分；IgA型2例，IgG型2例，轻链λ型1例；Durie-Salmon分期均为ⅢA。该组患者既往治疗方案包括MPT（马法兰、泼尼松、沙利度胺）、M2（长春地辛、环磷酰胺、卡莫司汀、马法兰、泼尼松）、PAD（硼替佐米、表柔比星、地塞米松）、MPR（马法兰、泼尼松、来那度胺）、MP（马法兰、泼尼松），上述方案用于初始治疗或挽救治疗时均有效，且PAD、M2方案末次用药时间至应用ABCD方案开始治疗均超过了12个月。复发患者为既往治疗达到微小反应（minimal response，MR）或以上疗效，且在末次治疗60 d后进展者；复发难治患者为对挽救治疗无反应，或既往治疗达到MR或以上疗效并且在末次治疗后60 d内进展者[3]。4例为复发患者，1例为难治患者。所有患者均符合张之南《血液病学》[4]多发性骨髓瘤的诊断标准。

1.2 实验室检查

所有患者均接受血常规，尿常规，血液生化，β2-微球蛋白，血清和尿M蛋白检测，骨髓涂片，颅骨、肋骨、颈胸椎以及骨盆X线片检查，必要时行胸部CT及椎体MRI检查。

1.3 治疗方案

所有患者均接受了ABCD方案化疗：表柔比星40 mg/m2 第1天静滴，卡莫司汀62.5 mg第1天静滴，环磷酰胺600 mg/m2 第1天静滴，地塞米松20 mg 第1～4天静滴。28 d为1个疗程。

1.4 支持治疗

化疗过程中予水化、碱化、止吐、抗凝等治疗；每个疗程予唑来膦酸钠治疗MM骨病；不予预防性应用抗生素预防性治疗，如出现发热等感染征象，经验性予广谱抗生素治疗，同时积极查找病原菌，根据细菌学及影像学依据调整抗生素治疗。化疗间期，每2周观察血常规、血生化指标，血红蛋白<75 g/L或出现明显贫血症状时输注悬浮红细胞，血小板计数<20×109/L或出现出血倾向时输注血小板。

1.5 疗效评价

根据国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）修订的国际统一疗效标准[5]评价疗效，所有患者疗效评估分为完全缓解（CR），非常好地部分缓解（VGPR），部分缓解（PR），微小反应（MR），疾病稳定（SD），疾病进展（PD）；总治疗反应率（ORR）= CR+VGPR+PR+MR。不良反应标准参照美国国立癌症研究所（National Cancer Institute， NCI）发布的常见不良反应标准3.0版[6]。

1.6 生存评价

计算无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。PFS为从挽救化疗开始至病情进展或最后1次随访时间，OS为从挽救化疗开始至死亡或末次随访时间（失访时间）。

2 結果

2.1 实验室及骨髓检查

5例患者接受ABCD方案治疗前中位基线骨髓浆细胞百分比为7.75%，中位血β2微球蛋白浓度3.3 μg/L，中位血浆白蛋白浓度37.9 g/L，中位血色素浓度109 g/L，血肌酐及血钙浓度均在正常范围。见表2。

2.2 疗效评价

5例患者均接受了ABCD方案化疗，中位疗程数为5个，部分缓解3例，微小缓解1例。随访截止时间为2018年2月，中位随访时间为40个月，中位PFS为4个月。见表3。

2.3 不良反应

本组患者主要的不良反应是消化道症状（Ⅱ度3例）和乏力（Ⅱ度3例），1例发生Ⅲ度骨髓抑制并合并肺部感染。无Ⅲ～Ⅳ度的恶心呕吐，外周神经病变轻微，3例发生Ⅰ度外周神经病变。见表4。

3 讨论

MM是一种克隆性浆细胞恶性增殖性疾病，在骨髓中增殖的克隆性浆细胞分泌单克隆免疫球蛋白，导致骨破坏、高钙血症、肾功能损害、贫血以及感染[7]。过去的20年，MM患者的中位生存期显著提高，由3～4年延长至7～8年，主要归功于高剂量化疗联合自体干细胞移植（high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation，HDT/ASCT）在移植适应证患者中的常规应用、支持治疗策略的提高以及免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等新药的引入和广泛应用[8-9]。然而，MM仍是不能被治愈的恶性疾病，多数患者将经历复发过程，需要多线治疗；而既往接受过烷化剂、三线以上化疗并对免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂双重耐药的患者预后极差，PFS和OS仅5个月和15.2个月[10]。

尽管MM的治疗取得了重要进展，但复发/难治性MM的治疗仍面临着严峻挑战，这部分患者最适宜的治疗方案目前仍未确定[11]。在Ⅰ、Ⅱ期临床研究中[6，12]均显示硼替佐米、来那度胺联合地塞米松方案在既往经历了多线治疗的复发/难治性MM患者中疗效满意、反应持久，且耐受性良好，中位OS分别为37个月和30个月。有研究显示在复发/难治性MM治疗中，与硼替佐米联合地塞米松组比较，卡非佐米联合地塞米松组PFS提高到2倍（18.7个月vs. 9.4个月），两组ORR分别为77%和63%，2级以上外周神经病变发生率显著减低（6% vs. 32%）[13]；中期生存分析[14]显示卡非佐米联合地塞米松组OS提高了7.6个月（47.6个月vs. 40.0个月）。此外，相关研究显示卡非佐米[15]、伊沙佐米[16]、达雷木单抗[17]、埃罗妥珠[18]分别联合来那度胺和地塞米松治疗复发/难治性MM，均取得了较为显著的效果，ORR、PFS均有不同程度提高。上述治疗方案亦是国内外MM诊疗指南中复发/难治性MM治疗的优选方案[7，19]。然而，由于经费、地域等因素的影响，很多国内复发/难治性MM患者尚无法获得上述多种新药的治疗。

目前国内治疗复发/难治性MM的方法仍以传统化疗为主，VAD（长春新碱、阿霉素、地塞米松）和VBMCP（长春新碱、卡莫司汀、马法兰、环磷酰胺、泼尼松）方案是治疗MM的有效方法[20-21]，可使大部分患者获得缓解，但阿霉素累积剂量相关的心脏毒性及长春新碱的神经毒性及大剂量激素所致感染的高发生率，限制了其在临床中的应用。国内研究者针对复发/难治性MM的治疗进行了较多探索。王玉芬等[22]应用P-CAD（硼替佐米、环磷酰胺、吡柔比星、地塞米松）方案治疗复发/难治性MM，总反应率为63.9%，感染发生率为39.3%，周围神经病变发生率为25.0%。细胞周期特异性药物长春地辛、而韩潇等[23]的研究显示VAD-T（长春新碱、吡柔比星、地塞米松、沙利度胺）方案治疗复发/难治性MM患者总有效率为57.9%，感染发生率为21%，周围神经病变发生率为44.7%。中国多发性骨髓瘤诊治指南[19]指出蒽环类药物阿霉素、烷化剂环磷酰胺及地塞米松是复发/难治性MM挽救化疗方案中常用药物，而亚硝脲类烷化剂卡莫司汀亦是治疗MM的经典药物[21]，且与环磷酰胺无交叉耐药，综合患者经费因素及既往用药方案，我院老年肿瘤科采用ABCD方案治疗复发/难治性MM，PR 3例，MR 1例，SD 1例，疗效较为满意。本方案采用表柔比星替代了阿霉素，并结合国内外学者相关研究[6，24]将地塞米松减量至20 mg 第1～4天静滴，感染及周围神经病变的发生率均较低，经过临床对症处理后均可缓解，未观察到心脏相关不良事件，但因例数较少，尚须纳入更多的患者进行深入的研究。

综上所述，ABCD方案治疗复发/难治性MM缓解率较高，耐受性良好，值得进一步研究并在临床推广应用。

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（收稿日期：2018-05-02 本文编辑：李岳泽）