抓住机遇，做好胃肠肿瘤Ⅰ期临床研究

北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）2018年会，6月8日至10日在北京举行。CGOG由北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳教授发起，长期致力于推动我国消化系统肿瘤规范化诊疗、临床研究和药物研发。CGOG年会至今已连续成功举办七届，本届与会专家围绕消化系统肿瘤精准治疗和新药转化研究等关键问题，特别是肿瘤免疫治疗与靶向治疗的临床研究现状与进展，共同探讨了中国消化系统肿瘤药物研发与转化研究的路径和未来发展方向。沈琳教授在接受记者采访时，介绍了我国胃肠肿瘤Ⅰ期临床研究的现状和存在的问题。她认为，与其他实体瘤相比，目前胃肠肿瘤治疗进展相对滞后，靶向人群选择和靶点药物治疗仍将是未来一个时期胃肠肿瘤内科治疗非常重要的研究发展方向。

胃肠肿瘤研究进展缓慢

沈琳教授首先介绍说，中国消化系统肿瘤流行病学与欧美国家不尽相同。美国最新发布的统计数据显示，美国结直肠癌死亡率男性和女性分别居第三位，死亡率达8%，而美国食管癌的死亡率仅排列第七位，发病率为4%。由于在消化系统肿瘤中除结直肠癌外，其他肿瘤如胃癌、食管癌等在欧美国家发病率较低，因此相关研究也较少。但在中国居前五位的高发肿瘤中，除肺癌外，胃癌、食管癌、肝癌、结直肠癌都是消化道肿瘤，这4种消化道肿瘤发病率高，死亡率高，也是我国肿瘤治疗的热点和难点领域。尽管胃肠肿瘤在我国发病率较高，但目前还缺乏足够多的证据来指导临床决策和解决治疗中所遇到的难题。

沈琳教授认为，正是由于中國与欧美国家肿瘤发病谱存在的差异，造成了目前已获批的靶向治疗或免疫治疗抗肿瘤新药，多集中在非消化道肿瘤如非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肾癌等，获批的胃肠肿瘤靶向治疗或免疫治疗药物种类较少。除2004年前批准的2个结直肠癌靶向药物外，近年来胃癌、结直肠癌、肝癌获批的新药屈指可数，更没有食管癌、胰腺癌、胆囊癌新药获批。通过胃肠肿瘤Ⅰ期临床研究，将有望获得对肿瘤生物学特性、靶向人群等信息的更多了解，指导临床更有针对性地制订治疗方案，让更多患者获益。

6月1日至5日，沈琳教授出席了在美国芝加哥举行的第54届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，因而她向记者介绍了本届ASCO年会上发布的胃肠肿瘤Ⅰ期临床研究情况。胃肠肿瘤临床试验总体进展不多，研究热点主要集中在靶向治疗和免疫治疗方面。已有的研究能成为改变临床实践的很少，免疫治疗没有突破，新靶点药物匮乏，相关进展多集中在化疗和综合治疗方面。

尽管今年ASCO年会上消化道肿瘤领域进展整体比较低迷，但在抗HER2治疗上还有很多亮点。一是ZW25双靶点药物，针对细胞外domain两个不同的结合位点进行阻滞，阻滞后细胞发生了根本性改变，不单纯是单抗抑制HER2通路下游传导，可能还有类似细胞毒药物作用，其客观有效率非常高，将来可能不单用于胃癌、乳腺癌，只要有HER2表达而且不单纯是强阳性表达的（包括2+）患者。此外，尽管TDM-1失败了，但对该领域的研究从来没有停止。日本的研究人员做了类似TDM-1的药物研究，其有效率明显高于TDM-1，在早期临床研究探索时能了解到很多原来没预料到的独特效果。因此，对于胃癌和食管癌，靶向人群的选择、针对特殊靶点的药物治疗十分重要。

研究设计需要仔细考量

沈琳教授说，早期临床研究应建立在临床前研究基础上，虽然胃肠肿瘤与其他实体瘤研究相比发展相对滞后，但慢有慢的好处，可以借鉴学习其他肿瘤的研究方法和成功经验，如非小细胞肺癌Ⅰ期临床研究ALK阳性目标人群的发现，以及将Ⅰ期临床研究目标人群应用到Ⅲ期临床研究中。

沈琳教授认为，做好胃肠肿瘤Ⅰ期临床研究，减少失败概率并为后续临床研究奠定基础，研究设计阶段要考量的一个主要问题是，与其他实体瘤不同，消化道肿瘤具有高度异质性。一项对50例Ⅳ期胃食管腺癌患者进行的240个基因NGS检测发现，不同胃癌患者基因存在高度异质性；另一项对100例Ⅳ期胃食管腺癌患者进行的多元选择反应串联质谱法检测，也显示出不同胃癌患者基因存在高度异质性，说明不同肿瘤之间，同一肿瘤内部存在分子分型、靶向人群、内部微环境等方面的差异，因此Ⅰ期临床试验研究要从覆盖全人群向目标人群转变。

由Memorial Sloan Kettering Cancer Center发起的全癌种突变研究（MSK-IMPACT）描绘了1万多例不同肿瘤患者的突变谱。研究者发现，在胃食管癌中，Kinase基因融合数相对较少，但突变负荷较高。全癌种转录组与病理预后研究（HPA project）项目研究了17种肿瘤约8000个病例的病理和预后图谱及网络，研究发现，大量预后相关基因具有肿瘤类型特异性，不同肿瘤预后易感基因存在联系，全癌种转录组与临床病理预后相关研究将是今后肿瘤研究的热点之一。另有研究发现，宿主靶器官微环境差异可能影响疗效，如黑色素瘤不同亚型具有不同的微环境，黏膜型黑色素瘤免疫治疗效果并不理想，因此，抗肿瘤与抗微环境治疗同时进行才能实现疗效最大化。

沈琳教授说，总体来看，目前肿瘤免疫治疗效率低，单药在胃癌、食管癌的有效率可能只有10%左右，因此需要联合用药治疗。与单药相比，多药联合临床效果更好，但这种用药趋势是否同样适合于胃肠肿瘤值得探索和思考。不同肿瘤的发病率、治疗需要、肿瘤分子分型、目标人群等也是有望获得研究突破的方向。北京大学肿瘤医院开展的胃癌蛋白组学研究发现，蛋白表达与基因水平之间不是“直接”的对应关系，不是几个基因对应一组蛋白，其中还存在很多复杂的内在联系。基于弥漫型胃癌胃镜活检组织的质谱分析发现，可将弥漫型胃癌分为三种亚型且与临床实践相一致，这一发现对今后胃癌目标治疗人群选择将产生重要影响。胃癌与乳腺癌下游调控机制是不完全一样的，因此不能简单硬搬，把乳腺癌治疗策略运用到胃癌治疗上，从基因水平、蛋白水平和转录组水平了解肿瘤调控机制，加强肿瘤调控网络间联系和肿瘤信息学研究非常重要。

沈琳教授介绍，胃癌是一类异质性非常高的恶性肿瘤。针对人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性胃癌的靶向治疗，一直是分子靶向治疗领域的先导。多项国际临床研究发现，HER2阳性胃癌患者可从“曲妥珠单抗联合化疗”方案中获得一定生存获益和客观生活质量改善。但与乳腺癌不同的是，胃癌后期靶向治疗进展并不理想，临床发现“曲妥珠单抗联合化疗”一线治疗HER2阳性胃癌发生进展后，患者在跨线抗HER2后续治疗中获益并没有乳腺癌那么显著，发生耐药，说明经抗HER2和化疗后，胃癌发生的肿瘤生物学变化与乳腺癌存在差异，因此针对HER2的靶向治疗，其精准靶点筛选和耐药机制研究十分重要。此外，目前国内HER2病理检测现状不容乐观，尽管有数据显示，中国胃癌患者HER2阳性率低于欧美、日本等国家，但临床实际情况并非完全如此。受病理检测质量、临床医生理念、患者经济条件等的影响，部分患者选择放弃HER2病理检测和抗HER2治疗。今后要在不断推动我国HER2检测方法和质量规范与提高的同时，积极探索新的肿瘤检测方法和治疗策略，服务更多的HER2阳性胃癌患者。北京大学肿瘤医院的研究发现，外周血中的HER2扩增与抗HER2疗效的相关性比原发灶更显著，提示胃癌患者液体活检有望成为预测和评估疗效的有效方法之一。

沉下心来做研究

沈琳教授介绍，近年来，国内外相继开展了一些胃癌Ⅰ期临床研究，探索靶向联合免疫±化疗等各种途径和方法，但消化系统肿瘤靶向治疗、免疫治疗药物种类还是比较少。由于患者临床治疗需求大，便“催生”了越来越多的胃肠肿瘤Ⅰ期临床研究。中国Ⅰ期临床研究的特点是项目开展多、发展快，仅次于欧洲的214项和美国的162项；中国现有87项，超过了日本。

沈琳教授认为，胃肠肿瘤Ⅰ期临床研究要关注几个方面的主要问题，一是要充分认识到消化道肿瘤研究的困难性、复杂性和潜在风险，开展研究之前要充分考虑到肿瘤的生物学特征和新药临床试验的风险。国际上Ⅰ期临床研究能够进入Ⅱ、Ⅲ期的只有约10%左右，因此需要充分理解和承受Ⅰ期临床研究可能带来的失败风险。同时，在Ⅰ期临床研究进行中要善于发现问题和迹象，反复斟酌讨论，争取试验成功；医院、药物研发机构、企业要加强沟通合作，相互信任，为提供数据创造条件。

二是目前Ⅰ期临床研究“走”得太快，广撒网、跟风多、失败率高，收获少，已成为业界普遍现象。由于制药企业间的竞争，导致很多研究项目没有更多的时间“沉”，都是在往前冲，希望抢占第一的位置，但这样的话结局多数可能不乐观。Ⅰ期临床研究一般都要持续3～5年，失败的研究终点无疑会造成资金、患者资源和医生时间的巨大浪费。

三是各种因素都有可能造成Ⅰ期临床研究中止，因此在开展Ⅰ期临床研究时，要充分考虑多方面影响因素，试验设计要反复讨论，要充分了解药物的PK、PD、DLT、目标人群、用药时机、剂量、未来合并用药，要仔细观察每一例患者的变化和每一例患者给研究带来的启示。Ⅰ期临床研究往往由多中心参与完成，需要研究者们相互合作，需要参与机构的积极跟进和提供服务。最重要的是参与Ⅰ期临床研究的每位研究者通过对每例患者的讨论，从蛛丝马迹中发现有价值的生物标志物、不良反应和风险等，为后续更大样本临床研究提供依据。Ⅰ期临床研究还需要药理学专家的参与，提供药代动力学研究数据。

四是Ⅰ期临床研究要满足中国患者的实际需求。正是因为消化道肿瘤的复杂性，也给了中国研究者提供了更多的“出彩”机会，与国际水平差距也较小。如食管癌是中国特色消化道肿瘤，其中鳞癌占95%，而国外大部分是腺癌。中国食管癌的病因以吸烟、饮酒为主，特点是局部侵犯严重，EGFR表达过度，从病因切入研究方向更为明确。另外，中国患者资源量很大，因此一定要关注低频靶点人群富集，例如RET基因融合在大部分实体瘤的发生频率小于1%，但中国人口基数大，目标人群总量仍可观。食管癌、胃癌、肝癌中国治疗水平不低，但经验多，数据少，临床研究安全性需要把控好。

沈琳教授强调，胃肠肿瘤Ⅰ期临床研究要转变观念，医生、研发人员、机构、政府要充分了解，目前Ⅰ期临床研究已经发生了天翻地覆的改变，只要证实某一个药或某一个治疗方法能够给所选择的人群带来治疗生存获益，就可以得到业界认可而并不只是局限于Ⅰ期。胃肠肿瘤Ⅰ期临床研究虽然更复杂、更困难，但要树立信心，借鉴胃肠肿瘤研究已有的成功范例，如PD-1 blockade biomarker治疗研究，在MSH-H一组发现一例mCRC患者有效，在此后进一步研究中通过拓展dMMR或MSH-H入组人群，实现了这一人群免疫治疗的成功。做好胃肠Ⅰ期临床研究要坚持高质量，必须遵循最高国际标准；要从临床研究设计的科学性、可行性等方面向外国同行学习。在本次会議上成立的中国Ⅰ期临床研究联盟，旨在促进研究者、制药企业、研发人员、伦理委员会和管理部门等参与药物研发的所有相关人员，积极沟通交流，总结经验教训，更好地推动我国Ⅰ期临床研究发展。

提高肿瘤规范化诊治水平

沈琳教授说，当前我国紧缺的医疗资源与肿瘤患者旺盛的需求存在巨大不平衡，如何在现有医疗资源和技术条件下使每位患者获得最规范、最适合的诊疗服务成为亟待解决的问题。多学科联合诊疗（MDT）模式给肿瘤患者带来的获益价值是明确的，通过多年临床实践，我国胃癌MDT走在了前列，胃癌MDT成为肿瘤联合治疗的典型代表。为响应国家卫生健康委员会关于“开展肿瘤多学科诊疗示范中心”建设精神，进一步优化消化系统肿瘤诊疗模式，本届CGOG年会上启动了“星火计划”，“星火计划”是我国肿瘤MDT建设进入“落地”实施阶段的具体举措之一。

沈琳教授介绍，不同的肿瘤其发生部位、组织学类型、患病年龄、肿瘤分期等因素均可影响临床治疗决策，传统的单一疾病、单一诊治模式已不能适应肿瘤临床治疗的要求，需要多学科团队共同合作，从患者个体和治疗全局出发为患者“量身定制”最优治疗策略，使患者生存获益最大化、疾病伤害最小化。胃癌是我国高发肿瘤，整体患病人群约占全球50%。胃癌是一类非常复杂的疾病，其组织学分类、分子表型判定等需要病理学家和分子生物学家参与；胃癌临床分期需要影像学、内镜专家参与。在治疗方面，胃癌需要内科、外科、放疗科、介入科以及微创团队等共同讨论制定诊疗方案，不仅要考虑彻底清除或最大限度地控制肿瘤，而且还要考虑如何减少手术创伤、药物副作用、放射线损伤等可能对患者造成的功能影响。在胃癌诊治的全过程中，还需要护理、心理、临床营养师等的积极参与，以共同提高治疗效果和患者生活质量，因此，胃癌是典型的具有“专病综治”特点的肿瘤。

“星火项目”的主要工作是推广肿瘤疾病多学科协作模式，为病人制定个性化综合治疗策略，计划用2年至3年时间，在全国范围内率先建设50个MDT示范基地，探索形成一套完整的肿瘤MDT标准流程，为进一步推广MDT提供决策支持，并以此带动多家医院形成一批规范化、标准化的肿瘤MDT基地。MDT模式的推广将促进我国不同地区间医疗资源再平衡，实现医疗资源有机整合，推动中国胃癌和肿瘤防治事业发展。

专家简介

沈琳，女，教授、主任医师、博士生导师。现任北京大学肿瘤医院副院长及消化肿瘤内科主任，北京市肿瘤防治研究所副所长。历任中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员、中国医师协会外科医师分会MDT专委会主任委员、中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员兼秘书长、中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员等职。长期从事消化系统肿瘤的诊断与治疗以及药物临床试验与转化研究，主持并参加国际或国内多中心临床研究100余项，多项研究结果成为我国制定消化道肿瘤临床诊疗规范的循证医学依据。