亚低温治疗对重型创伤性颅脑损伤患者预后影响的系统评价

何海燕 黄华平 康秀华 傅静

[摘要] 目的 探讨亚低温治疗技术对重型创伤性脑损伤（sTBI）患者预后的影响，为临床实践提供循证依据。 方法 通过系统检索PubMed、Cochrane library、clnicaltrials.gov及中国知网数据库从建库至2017年6月间发表的与研究主题相关的所有随机对照临床试验。由两名研究人员独立地阅读、提取入选研究中的数据。研究结局变量为患者死亡率及神经功能恢复状况。运用Review Manager 5.3及CMA3.0对收集的数据进行分析，同时运用TSA 0.9对研究结果的可靠性进行评估。 结果 共计14篇文献纳入本研究，涉及2024例sTBI患者，分为亚低温治疗组与常温治疗组；合并后的结果表明，两组患者死亡率比较，差异无统计学意义（RR = 0.92，95%CI=0.74～1.14，P = 0.43），TSA分析提示该结论较为肯定；同时发现亚低温治疗有利于患者的远期神经功能恢复（RR = 1.23，95%CI=1.02～1.49，P = 0.03），但TSA分析显示该结论还需要更多研究证实。 结论 亚低温治疗有助于改善患者的远期神经功能恢复，但无助于降低患者的死亡率。基于纳入文献的整体质量偏低，需要更多高质量的临床研究对结果进行验证。

[关键词] 亚低温；创伤性脑损伤；预后；系统评价

[中图分类号] R651.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）08（b）-0056-07

[Abstract] Objective To explore the effects of hypothermia on prognosis in severe traumatic brain injury （sTBI） patients， and provide the best evidence to clinical practice. Methods The databases PubMed， the Cochrane library， clnicaltrials.gov and CNKI were systematically searched from their inception to June 2017 to identify relevant randomized controlled trials （RCTs）. Two authors independently reviewed and extracted data from included studies. The outcome variables of the study were mortality and neurologic recovery. All data was analyzed by Review Manager version 5.3 and CMA version 3.0， TSA version 0.9 beta was applied to estimate whether the pooled outcome was conclusive. Results A total of 14 trials involving 2024 sTBI patients divided into subhypothermia treatment group and normal temperature treatment group were included in this study. The pooled results showed that there was no significant statistical difference in mortality between two groups （RR = 0.92， 95%CI=0.74-1.14， P = 0.43）， and TSA indicated that the current available evidence was conclusive. However， patients receiving hypothermia therapy had better neurological outcome than those receiving normothermia therapy （RR=1.23， 95%CI=1.02-1.49， P = 0.03）， and TSA indicated that more studies should be included to clarify this issue. Conclusion Hypothermia can improve long-term neurological recovery for sTBI patients， but which is not helpful to decrease the mortality. Based on the low overall quality of included articles， more high-quality studies are needed to verify these results.

[Key words] Hypothermia； Traumatic brain injury； Prognosis； Systematic review

隨着经济社会的发展，创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）已成为死亡率及致残率高、医疗花费高的主要公共问题之一[1]。TBI发生后常产生如电解质紊乱、兴奋性毒性及发热等在内的系列并发症[2]。高热增加脑组织氧代谢、加重脑水肿、升高颅内压导致脑细胞损害甚至不可逆病变，已成为影响患者预后的重要因素之一[3]。有效防止和减轻继发性损伤是降低TBI死残率和提高生存质量的关键。近年来，亚低温治疗技术（即综合运用各种手段将患者目标体温控制在32～35℃的恒定温度）在院外心跳骤停患者中的脑保护作用已被证实[4]，在治疗中枢神经系统创伤中的作用却尚不明确。尽管之前有研究表明亚低温治疗能够使TBI患者获益[5]，但后续的研究特别是B-HYPO[6]及EuroTherm3235[7]却得出相反结论。因此，有必要综合分析现有证据来明确亚低温治疗对TBI患者预后的影响，为临床提供较为可靠的循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过系统性的检索PubMed、Cochrane library、clnicaltrials.gov以及中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）数据库从建库至2017年6月30日间中、英文发表的与研究主题相关的所有随机对照临床试验。英文检索主题词为：“brain/head injury”“traumatic brain injury”“head trauma”“hypothermia”“cooling”“neurocritical care”；中文检索关键词为：“脑外伤”“脑创伤”“创伤性脑损伤”“亚低温”。通过手工检索已有文献的参考文献来获取潜在的其他研究，并于2017年11月30日进行更新检索。

1.2 文献纳入与排除标准

所有纳入的研究必须符合以下纳入标准：①研究对象必须为成人重型创伤性脑损伤（sTBI）。sTBI诊断标准：有明确脑外伤史；有脑外伤症状及体征；格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale， GCS）评分≤8分。②干预措施为亚低温治疗，即将体温控制在32～35℃。③常规措施为将体温控制在36℃及以上。④必须至少报告1项研究结局变量，如死亡率、神经功能状况、并发症发生率等。⑤研究类型为随机对照临床试验，且对研究方法有较为详细的描述。排除标准：①研究中混杂有其他脑损伤类型且无法进行分层分析；②研究的样本量偏小（本研究定义为<40篇）；③研究为综述、个案报道、研究方案及会议摘要；④重复发表的研究。

1.3 数据提取及文献质量评价

由两名研究人员对检索到的文献进行独立的阅读分析、信息提取和质量评价。若两人持有不同意见，则通过讨论达成一致。提取的信息包括：研究作者、研究地点、发表时间、患者基线数据、干预措施及研究结局变量。研究结局指标主要包括患者死亡率、远期神经功能状况。

应用Cochrane风险评估手册对纳入的研究进行方法学质量评价[8]，评价内容：随机分配方法、分配隐藏方法、实验对象盲法、数据收集盲法、结果完整性、采用意向性分析法（ITT）、基线具有可比性。完全满足上述标准，发生偏倚的可能性较小，则评为A级；部分满足上述标准，发生偏倚的可能性为中等，则评为B级；完全不满足上述标准，发生偏倚的可能性较高，则评为C级。

1.4 统计学方法

采用Review Manager 5.3软件进行数据分析。对于二分类变量值，采用相对危险度（RR）和95%CI表示。运用χ2检验分析研究间的统计学异质性[9]。当研究间具有明显异质性（I2 >50% 且P <0.10）时，采用随机效应模型进行分析；反之，采用固定效应模型进行分析。采用CMA 3.0软件中的Egger检验分析潜在的发表偏倚。采用TSA 0.9软件对各研究结果的可靠性进行评估[10]。所有检验均双侧且以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文獻的检索及筛选过程

共检索出中文文献36篇，外文文献241篇。经过初步阅读后剔除重复文献173篇，剩余104篇。经过仔细阅读文献的摘要及全文，剔除59篇不相关文献。对剩余的文献严格对照纳入与排除标准，共排除文献32篇；其中非随机对照研究11篇，9篇文献因纳入的样本量小于40篇而被剔除，9篇文献研究的对象为儿童，3篇为试验的研究设计方案。另外，在更新检索中发现1篇文献符合标准[11]。最终，共计14篇文献[5-7，11-21]被纳入分析。见图1。

2.2 纳入文献的基本特征

14篇文献均为外文文献，主要为中国和美国学者所发表，共计纳入2024例sTBI患者。均分为亚低温治疗组与常温治疗组，所有文献纳入的目标温度值设定在32～35℃，但持续的时间各异，多数的持续时间≥48 h。随访的时间从3～24个月不等，以6个月为主。见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

纳入的文献多数未对随机、隐藏及盲法进行充分描述，仅有4篇文献在统计学方法上采用了ITT。总体评价上，4篇文献被评为A级[6-7，13-14]，3篇文献被评为B级[5，11，19]，其余7篇被评为C级[12，15-18，20-21]。见表2。

2.4 结局指标

2.4.1 两组患者死亡率 所有文献均提供了两组患者的死亡率；合并后的结果表明两组患者间死亡率比较，差异无统计学意义（RR = 0.92，95%CI=0.74～1.14，P = 0.43）；经异质性检验，具有中等异质性（P = 0.02，I2 = 49%）。见图2。TSA分析显示累计Z曲线虽未突破传统界值及TSA界值，但突破无效界值限，证明两组死亡率比较，差异无统计学意义且不需要更多的研究进行证明（校正95%CI=0.65～1.29）。见图3。

2.4.2 远期神经功能结局 14篇文献数据合并后的结果表明，亚低温治疗有助于提升sTBI患者的神经功能恢复（格拉斯哥结局评分，GOS）（RR = 1.23，95%CI=1.02～1.49，P = 0.03）；且在12个月及以后的随访中表现出优势（P < 0.01）。经异质性检验，具有中等异质性（P = 0.0001， I2 = 68%）。TSA分析显示累计Z曲线既未突破传统界值，也未突破TSA界值，说明亚低温治疗对sTBI患者神经功能的恢复效果还需要更多研究进行验证（校正95%CI = 0.91～1.66）。见图4、5。

2.5 发表偏倚分析

经Egger检验对“死亡率”结局中纳入的文献进行发表偏倚分析，提示不存在发表偏倚（t = 1.01，95%CI=-2.67～0.98，P = 0.33）。见图6。

3 討论

TBI发生后，除创伤本身所导致的细胞损伤外，将引发包括脑缺血缺氧、炎性反应、代谢障碍以及脑水肿等在内的一系列继发性脑损伤。大量学者认为亚低温治疗具有降低脑氧代谢，减少脑氧耗，减少脑组织乳酸堆积；降低血脑屏障的通透性，减轻脑水肿；减少缺血-再灌注损伤后的细胞凋亡，促进神经再生等作用[22]，因而该技术被广泛应用于TBI患者的治疗中。但Maekawa等[6]（BHYPO研究）将148例TBI患者按照2∶1的比例随机分配进亚低温治疗和常温治疗组，在6个月的随访中发现两组患者的GOS评分（RR = 1.24，P = 0.60）及死亡率无差异（RR = 1.82，P = 0.18）；同时，在Andrews等[7]（Eurotherm3235研究）的研究中得出了相似结论。因此，针对研究结论相互矛盾，不能有效指导临床实践的现状，特开展这一主题的循证研究。

研究合并后的结果发现，亚低温治疗并不能降低患者的死亡率，但在一定程度上能够改善患者的远期神经功能恢复。这与Crossley等[23]的研究结果不一致。但需要注意的是，该研究纳入了许多样本量偏小、方法学质量偏低文献，其中存在的偏倚可能对结果产生影响。本研究在纳入两项最新研究[6-7]结果的基础上进行分析方法学的改进，提高了结果的可信度。首先，排除样本量小于40的文献，避免统计分析所导致的偏倚；其次，引入TSA分析，避免了因研究的纳入增大随机误差和Ⅰ型错误率。

研究发现亚低温治疗并不能降低TBI患者的死亡率，其可能的原因在于该类患者病情往往危重、复杂，影响其死亡的因素较多，如高血糖[24]、凝血功能障碍[25]等，控制体温仅是综合治疗措施之一。同时，尽管合并结果显示亚低温治疗可以改善TBI患者的远期神经功能恢复，但受各纳入文献在治疗温度、开始时机及持续时间方面差异的影响，TSA分析揭示该结论还需更多的研究来证实。对于最佳治疗温度，全部文献设置在32～35℃的恒定温度；但Nielsen等[26]在院外心脏骤停患者中开展的研究表明，接受亚低温治疗（温度设定为33℃）的患者并未获益更多。2007年，美国《重型颅脑创伤救治指南》第3版[27]已经将48 h及以上长时程亚低温作为Ⅱ级证据推荐使用。Jiang等[28]的研究也表明相较于2 d，持续5 d的长时亚低温治疗有利于降低颅内压，改善患者的6个月神经功能状况。

在亚低温治疗过程中，适宜的复温速率也尤为重要。TBI患者在复温过程中的死亡率增高与复温速度过快导致血氧浓度降低、脑灌注不平衡、反跳性高热等有关[29]。杨莘等[30]研究发现，当患者复温达36.5℃时，复温速率>0.10 ℃/h组患者的颅内压值明显增高。鉴于该研究纳入的样本量偏少，未来有必要设计更多研究来探讨TBI患者亚低温治疗后的最佳复温速度。

本研究存在的局限性主要表现：①研究纳入的文献总体质量偏低，多数研究表明为随机对照研究，但未详细发描述随机、隐藏及施盲方法，可能导致结果的偏倚。这也反映出还需进一步设计更多高质量的研究来验证这些结果。②纳入的研究多数样本量偏少、评价指标的不一致以及随访时间较短，可能在一定程度上影响研究结果的可靠性。③研究并未纳入与患者生活质量相关的指标，但这些指标对于临床干预具有重要意义；因此，建议后续研究开展生活质量评定。

本研究的结果提示，亚低温治疗技术能够在一定程度上有利于改善sTBI患者的远期神经功能恢复状况，但并不能降低总体的死亡率。针对当前研究结论的不确定性，有必要进一步开展高质量的、具有足够随访时间的临床随机对照研究。

[参考文献]

[1] Maas AI，Stocchetti N，Bullock R. Moderate and severe traumatic brain injury in adults [J]. Lancet Neurol，2008，7（8）：728-741.

[2] 朱国，卞晓星.颅脑外伤后的免疫变化及调理[J].国际神经病学神经外科学杂志，2011，38（4）：403-406.

[3] Bao L，Chen D，Ding L，et al. Fever Burden is an independent predictor for prognosis of traumatic brain injury [J]. PLoS One，2014，9（3）：e90956.

[4] Arrich J，Holzer M，Havel C，et al. Hypothermia for neuroprotection in adults after cardiopulmonary resuscitation [J]. Cochrane Database Syst Rev，2016，2：CD004128.

[5] Marion DW，Penrod LE，Kelsey SF，et al. Treatment of traumatic brain injury with moderate hypothermia [J]. N Engl J Med，1997，336（8）：540-546.

[6] Maekawa T，Yamashita S，Nagao S，et al. Brain-Hypothermia Study Group： Prolonged mild therapeutic hypothermia versus fever control with tight hemodynamic monitoring and slow rewarming in patients with severe traumatic brain injury： A randomized controlled trial [J]. J Neurotrauma，2015，32（7）：422-429.

[7] Andrews PJ，Sinclair HL，Rodriguez A，et al. Hypothermia for intracranial hypertension after traumatic brain injury [J]. N Engl J Med，2015， 373（25）：2403-2412.

[8] Higgins JP，Altman DG，G？覬tzsche PC，et al. The Cochrane Collaboration′s tool for assessing risk of bias in randomized trials [J]. BMJ，2011，343：d5928.

[9] Higgins JP，Thompson SG，Deeks JJ，et al. Measuring inconsistency in meta-analyses [J]. BMJ，2003，327（7414）：557-560.

[10] 翁鴻，郭成城，吕军，等.试验序贯分析之信息量的计算[J].中国循证医学杂志，2017，17（1）：113-116.

[11] Tang C，Bao Y，Qi M，et al. Mild induced hypothermia for patients with severe traumatic brain injury after decompressive craniectomy [J]. J Crit Care，2017，39：267-270.

[12] Clifton GL，Allen S，Barrodale P，et al. A phase Ⅱ study of moderate hypothermia in severe brain injury [J]. J Neurotrauma，1993，10（3）：263-271.

[13] Clifton GL，Miller ER，Choi SC，et al. Lack of effect of induction of hypothermia after acute brain injury [J]. N Engl J Med，2001，344（8）：556-563.

[14] Clifton GL，Valadka A，Zygun D，et al. Very early hypothermia induction in patients with severe brain injury （the National Acute Brain Injury Study： Hypothermia Ⅱ）： A randomised trial [J]. Lancet Neurol，2011，10（2）：131-139.

[15] Jiang J，Yu M，Zhu C. Effect of long-term mild hypothermia therapy in patients with severe traumatic brain injury： 1-year follow-up review of 87 cases [J]. J Neurosurg，2000，93（4）：546-549.

[16] Lee HC，Chuang HC，Cho DY，et al. Applying cerebral hypothermia and brain oxygen monitoring in treating severe traumatic brain injury [J]. World Neurosurg，2010， 74（6）：654-660.

[17] Liu WG，Qiu WS，Zhang Y，et al. Effects of selective brain cooling in patients with severe traumatic brain injury： A preliminary study [J]. J Int Med Res，2006，34（1）：58-64.

[18] Qiu WS，Liu WG，Shen H，et al. Therapeutic effect of mild hypothermia on severe traumatic head injury [J]. Chin J Traumatol，2005，8（1）：27-32.

[19] Qiu W，Zhang Y，Sheng H，et al. Effects of therapeutic mild hypothermia on patients with severe traumatic brain injury after craniotomy [J]. J Crit Care，2007，22（3）：229-235.

[20] Shiozaki T，Hayakata T，Taneda M，et al. A multicenter prospective randomized controlled trial of the efficacy of mild hypothermia for severely head injured patients with low intracranial pressure [J]. J Neurosurg，2001，94（1）：50-54.

[21] Zhi D，Zhang S，Lin X. Study on therapeutic mechanism and clinical effect of mild hypothermia in patients with severe head injury [J]. Surg Neurol，2003，59（5）：381-385.

[22] 张飞鹏.亚低温治疗在重型颅脑损伤中的研究进展[J].安徽医药，2017，21（5）：807-810.

[23] Crossley S，Reid J，McLatchie R，et al. A systematic review of therapeutic hypothermia for adult patients following traumatic brain injury [J]. Crit Care，2014，18（2）：R75.

[24] Bosarge PL，Shoultz TH，Griffin RL，et al. Stress-induced hyperglycemia is associated with higher mortality in severe traumatic brain injury [J]. J Trauma Acute Care Surg，2015，79（2）：289-294.

[25] Cap AP，Spinella PC. Severity of head injury is associated with increased risk of coagulopathy in combat casualties [J]. J Trauma，2011，71（1）：S78-S81.

[26] Nielsen N，Wetterslev J，Cronberg T，et al. Targeted temperature management at 33℃ versus 36℃after cardiac arrest [J]. N Engl J Med，2013，369（23）：2197-2206.

[27] Brain Trauma Fundation. Prophylactic hyperthermia [J]. J Neurotaum，2007，24：S21-25.

[28] Jiang JY，Xu W，Li WP，et al. Effect of long-term mild hypothermia or short-term mild hypothermia on outcome of patients with severe traumatic brain injury [J]. J Cereb Blood Flow Metab，2006，26（6）：771-776.

[29] Polderman KH. Induced hypothermia and fever control for prevention and treatment of neurological injuries [J]. Lancet，2008，371（9628）：1955-1969.

[30] 楊莘，李冬，刘芳，等.适宜复温速率对重型颅脑损伤亚低温治疗患者的效果研究[J].护理管理杂志，2015，15（9）：647-649.

（收稿日期：2018-03-05 本文编辑：关 婧）