卡托普利微囊的制备及处方的优化

刘莹　简白羽　周世月　万照军　刘润泽

摘 要 目的：研究卡托普利微囊的制备工艺，并对其处方进行优化。方法：以明胶和阿拉伯胶为囊材，采用复凝聚法制备卡托普利微囊，通过正交设计优化其制备工艺，并对包封率、载药量进行研究。结果：卡托普利微囊最佳处方：药物与囊材的比例为1：4、成囊温度为50℃、加水量为40mL，制得的微囊平均包封率为56.4%，载药量为8.7%。结论：以最佳工艺条件制备的含药囊，重复性好，工艺稳定。

关键词 卡托普利 微囊 包封率 正交设计

中图分类号：R972.4 文献标识码：A

卡托普利又名巯甲丙脯酸，为人工合成的非肽类血管紧张素转化酶（ACEI）抑制剂，适用于治疗各种类型的高血压病。但卡托普利普通制剂溶出快，体内消除半衰期短（1.9h），每天需服药3-4次，单剂量服用仅仅维持6-8小时，并且峰谷浓度差值较大，易产生不良反应。

微囊是近40年来应用于药物的载体，其制备技术称微囊化。微囊化是使用天然的或人工合成的高分子材料将固态药物或液态药物作为囊芯包裹成微囊。药物微囊化的特点有掩盖药物的不良气味及口味、提高药物的稳定性、降低药物在体内失活或减少对胃的刺激性、使液态药物固态化，便于应用与贮存、减少复方药物的配伍变换。

1材料与仪器

1.1材料

卡托普利（郑州悦华药业有限公司，批号170283）；磷酸二氢钠（天津凯通化学试剂有限公司）；阿拉伯胶（上海展云化工有限公司）；明胶（天津博迪化工股份有限公司）；戊二醛（天津市永大化学试剂有限公司）；醋酸（天津市凯通化学试剂有限公司）；甲醇（色谱纯工业酒精―东兴鑫源化工有限公司）乙腈（色谱纯石家庄修凡商贸有限公司）。

1.2仪器

T6紫外-可见分光光度计（北京普析通用仪器有限公司）；电子天平（德国梅特勒-托利多上海有限公司）；KQ-600V超声清洗器（昆山超声仪器有限公司）；集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）；SHZ-D（Ⅲ）循环水式真空泵（巩义市予华仪器有限责任公司）；真空冷冻干燥机（沈阳奉达医疗器械有限公司）；远红外鼓风干燥机（天津华北实验有限责任公司）RCZ-8B溶出试验仪（天津大学精密仪器厂）。

2方法与结果

2.1微囊的制备方法

卡托普利粉末过80目筛，精密称取0.5g卡托普利置于研钵中，按照正交设计量表取将一定比例的阿拉伯胶与主药卡托普利研磨成乳剂，置于烧杯中，放在集热式恒温加热磁力搅拌器上50℃进行搅拌，将备用的明胶溶液转移至卡托普利乳剂中搅匀，调节PH，搅匀后加入适量蒸馏水，自水浴取下，自然冷却，待温度下降到一定温度放入冰水浴中，搅拌至温度下降到10℃以下，加入固化剂戊二醛适量，搅拌一定时间，静置待微囊沉降，抽滤，干燥。

2.2正交试验设计

通过单因素考察确定囊材与囊心比、成囊温度、加水量为影响微囊的主要因素，采用L9（34）正交试验表，以包封率为主要考察指标，结果经方差分析得出最佳工艺条件，因素水平见表1。

2.3卡托普利微囊包封率及载药量测定

2.3.1标准曲线的绘制

（1）磷酸盐缓冲液的配制。

磷酸二氢钠溶液的配制：称取磷酸二氢钠2.34g置于100mL容量瓶中，加蒸馏水定容至刻度，摇匀。此时溶液浓度为0.15mol/L。

磷酸氫二钠溶液的配制：称取磷酸氢二钠5.37g置于100mL容量瓶中，加蒸馏水定容至刻度，摇匀。此时溶液浓度为0.15mol/L。

分别量取磷酸二氢钠溶液81mL，磷酸氢二钠溶液19mL于100mL烧杯中，即得PH为7.4的磷酸盐缓冲液。

（2）配制系列浓度的卡托普利对照品溶液。

精密称取卡托普利对照品100mg于100mL容量瓶中，以PH为7.4的磷酸盐缓冲液为溶剂稀释至刻度摇匀超声溶解，即得浓度为1mg/mL的储备液。用移液管分别移取0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2mL上述溶液于50mL容量瓶中，加磷酸盐缓冲液定容至刻度，制得浓度浓度分别为2、4、6、8、10、12 g/ml系列标准溶液。

（3）标准曲线的绘制。

以磷酸盐缓冲液为空白，照紫外分光光度法于最大吸收波长下测定吸光度值，以吸光度对浓度进行线性回归得标准曲线。

图1：卡托普利标准曲线

结果：卡托普利标准曲线方程为y=17.131x+0.1332 R2=0.9992。表明卡托普利溶液在2.0 g /mL-12 g /mL范围内线性关系良好。

2.3.2卡托普利微囊包封率及载药量的测定

精密称取卡托普利微囊适量，置于乳钵中，加适量PH=7.4的磷酸盐缓冲液研磨，使其充分破碎，过滤至100ml容量瓶中，摇匀，过滤，精密量取续滤液1mL于10mL容量瓶中，加磷酸盐缓冲液定容。以磷酸盐缓冲液为空白，在最大波长下测量吸光度A值，代入标准方程，得浓度C，并计算微囊的包封率和载药量。

包封率（%）=100%

载药量（%）=100%

2.4正交试验结果

按照表1的因素水平设计，9次试验结果见表3。

表3：微囊处方筛选正交实验表

结果：表3表明，最优处方为A4B2C2，即药物与囊材比例为1：4、成囊温度为50℃、加水量为40mL。

3处方验证

根据正交试验结果得到的最佳处方制得3批微囊，分别测定包封率和载药量。结果见表4。三批样品平均包封率和载药量分别为56.4%和8.7%。

表4：三批样品的包封率和载药量

4结论

本研究通过正交试验优选卡托普利微囊的制备工艺，通过对包封率的测定，筛选出了较为适宜的条件：药物与囊材比例为1：4、成囊温度为50℃、加水量为40mL，以这个最佳条件制备的微囊包封率在54%以上，载药量在8%以上，重复性好，工艺稳定。

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