保留神经的宫颈癌根治术的研究进展

耿宇宁 吴玉梅

[摘要] 早期宫颈癌患者首选手术治疗，传统宫颈癌根治术包括广泛性子宫切除术及盆腔淋巴结清扫术，该术式不可避免地造成盆腔自主神经损伤，导致盆底器官功能障碍。保留神经功能的宫颈癌根治术成为早期宫颈癌手术治疗的发展趋势。随着保留神经功能手术的安全性和可行性不断得到验证，该术式逐渐被接受。近年来，保留神经的术式经历了不断的演变和发展，与保留神经相关的手术解剖学也有相应的进展。单孔腹腔镜、机器人、迷你腹腔镜等手术操作系统也被应用于保留神经的根治术中。由于盆腔自主神经呈网状分布肉眼识别困难，术中不能确切保留神经，从而制约了手术的规范化及推广。术中神经电生理技术的应用可能成为保留神经手术的一个新的发展方向。

[关键词] 宫颈癌；保留神经功能；术中神经电生理监测

[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）08（c）-0034-04

[Abstract] Early stage cervical cancer is mainly treated by radical hysterectomy and pelvic lymph node dissection. Extensive pelvic surgery can damage innervation of the pelvic organs resulting in urinary，rectal and sexual disorders. Nerve-sparing radical hysterectomy （NSRH） was introduced as one of the treatment option for cervical cancer patient suffer from postoperative complains. Substantial progress has been made in understanding the neuroanatomy of the antonomic pelvic plexus. Nerve sparing technique in laparoendoscopic single-site radical hysterectomy， robotic-assisted radical hysterectomy，minilaparoscopic radical hysterectomy and has made grate progress. Because the nerve fibers of pelvic plexue are distributed in a network，it is difficult to identify with the naked eyes. The inaccuracy of nerve preservation restricts the standardization and promotion of surgery. Intraoperation neurelectrophysiological monitoring may be a new development direction of nerve-sparing hysterectomy.

[Key words] Cervical cancer； Nerve-sparing radical hysterectomy； Intraoperation neurelectrophysiological monitoring

宮颈癌是世界范围内排名第二位的女性恶性肿瘤，WHO报道全球每年新发病例50万，27万死于宫颈癌[1]，2015年我国宫颈癌新发病例9.89万，死亡3.05万[2]；近年来宫颈癌发病趋于年轻化，有超过50%的宫颈癌患者发病年龄小于50岁[3]，严重危害女性健康。目前宫颈癌早期以手术治疗为主，其中广泛性子宫切除术加盆腔淋巴结清扫术为标准根治术。若无淋巴结转移，患者5年生存率可达90%[4]。因此，宫颈癌根治术后的生活质量越来越受到人们的重视。然而传统根治术不可避免的导致一些脏器功能障碍，如膀胱功能障碍、结直肠蠕动紊乱、性功能障碍等等，其中膀胱功能障碍最为常见，表现为下尿路功能异常，如尿意丧失、储尿和排尿异常、逼尿肌不稳定、尿失禁等，发生率为5%～76%[5]，严重困扰着术后患者的正常生活。目前认为这些并发症的发生是由于下腹下丛（inferior hypogastric plexus，IHP）及盆腔内脏神经（pelvic splanchnic nerve，PSN）发出的膀胱支损伤导致的结果。因此，如何在术中既最大限度按照标准术式切除肿瘤，又尽可能保留盆腔自主神经的功能成为进一步改进手术技术的热点问题。

1 保留神经术式的提出和发展

1921年，日本妇科专家Okabayashi对Wertheim术式进行改良，进一步扩大了手术范围，不但要近盆腔根部切除主韧带和骶韧带，还需要打开膀胱宫颈韧带后叶，完全游离输尿管，广泛切除膀胱宫颈韧带及阴道旁组织及足够长度的阴道，创立了冈林术式，奠定了日本式Ⅲ型广泛子宫切除术的基础。该术式中输尿管的完全游离降低了输尿管损伤的概率，但术后膀胱功能障碍仍未解决，作者认为与术中损伤了支配膀胱的神经有关，并预言保留神经是今后宫颈癌根治术发展的方向和面临的挑战。20世纪60年代，东京大学Kobayashi[6]首先提出了宫颈癌根治术同时需要保留支配膀胱的副交感神经，并对冈林术式进行了改良。1983年，Fujiwara[7]提出了保留下腹下神经丛中的膀胱支的重要性。20世纪90年代，Yabuki等[8]首次系统描述了保留神经的广泛性子宫切除术（nerve-sparing radical hysterectomy，NSRH）的概念。2008年，Querleu和Morrow在Lancet Oncology上发表了根治性子宫切除术的新分型，其中增加了保留神经和宫旁淋巴结切除的内容[9]。

欧洲最先开始NSRH手术是在1998年，H？觟ckel等[10]强调分离主韧带中的脂肪组织，辨认其中的神经结构。2001年Trimbos等[11]主张分离保留宫骶韧带外侧的腹下神经（hypogastric nerve，HN）和下腹下丛（inferior hypogastric plexus，IHP）的近端神经纤维。2003年H？觟ckel等[12]提出子宫全系膜切除（total mesometrial resection，TMMR）的新概念，认为近端阴道、宫体、双侧子宫系膜、子宫骶韧带都属于苗勒结构，术中可整体切除；而盆腔自主神经不属于苗勒结构，可解剖游离并完整保留。随后H？觟ckel等[13]又报道了TMMR术式的最新成果和胚胎学证据。认为广泛切除解剖学定义上最先转移的组织，能够局部控制肿瘤，有利于保留自主神经，减少辅助性放疗。2017年Lucidi等[14]报道了46例腹腔镜下子宫全系膜切除术（L-TMMR），与传统宫颈癌根治术比较，全系膜切除术者尿失禁和膀胱感觉异常的排空障碍发生率明显较低，但便秘和排便困难发生率较高。

2 手术器械发展

1998年，H？觟ckel和其团队[10]应用吸脂术辅助保留神经的扩大根治性手术获得成功，提高了内脏神经和下腹下神经丛的辨识度。单孔超声吸脂术应用于NSRH手术中，更容易辨认血管和神经的位置。但吸脂术设备可能引起肿瘤的扩散，此方法未能得到肯定。近年来，超声乳化吸引刀（CUSA）可加快宫旁组织的分离，缩短手术时间。2000年以来，腹腔镜下保留神经功能的手术（laparoscopic nerve sparing radical hysterectomy，LNSRH）逐步开展，腹腔镜可以放大局部，提高了手术可视性，可以更加安全地分离和鉴别内脏神经。2005年达芬奇手术系统（da Vinci surgical system）被美国FDA批准用于妇科手术后，机器人辅助微创手术在妇科肿瘤手术中的应用越来越广泛。机器人系统的三维立体术野图像和多维度的操作臂更有利于术者清晰地辨认盆腔解剖结构且操作灵活方便。2013年美國报道28例机器人辅助保留神经ⅠB1～ⅡA2宫颈癌根治术[15]。2014年Puntambekar等[16]报道了一项机器人辅助的NSRH临床研究，纳入12例ⅠA2～ⅠB1期宫颈癌患者，采用经典Querleu-Morrow分类C1型手术，结果显示，术后患者的膀胱功能完全恢复，平均住院天数为3（2～6）d；中位随访时间12个月，无局部复发病例。国内学者也相继报道了机器人手术系统在保留盆腔自主神经的广泛性子宫切除术中应用的安全性及有效性。但是机器人技术由于设备高端，造价昂贵，学习曲线较长，普及该技术尚有较大困难。

3 保留神经手术的效果

2016年，一项Meta分析比较NSRH手术和传统根治术的研究显示，术后2、3、5年总生存率没有差异，其风险比分别是1.02（95%CI：0.99～1.05，n = 879）、1.01（95%CI：0.95～1.08，n = 1324）、1.03（95%CI：0.99～1.08，n = 638）。2、3、5年无瘤生存率无明显差异，其风险比分别为1.01（95%CI：0.95～1.05，n = 1175）、0.99（95%CI：0.94～1.03，n = 1130）、1.00（95%CI：0.95～1.06，n=933）[18]，保留双侧神经者膀胱功能好于保留一侧者和失败者[19]，至少一侧自主神经被保留就可以维持正常的排尿功能。

4 保留神经手术的发展方向

4.1 保留神经的宫颈根治术

保留神经的手术也用于要求保留生育功能的早期宫颈癌患者。保留生育功能的宫颈根治术中保留下腹下丛神经的子宫支。文献报道经腹的保留神经宫颈根治性切除术28例与77例保留神经的宫颈癌根治术比较，局部复发率，无瘤生存率及总生存率没有显著差异，术后随访47.3～51.8个月，总妊娠率为52.9%[20]。

4.2 局部晚期宫颈癌保留神经手术

近10余年来，国内外专家学者开始对局部晚期宫颈癌进行保留神经功能手术的尝试，并对该术式在局部晚期肿瘤患者中的可行性进行了初步的验证[21]。但多数样本量较少，且缺乏长期生存率的比较。由于局部晚期肿瘤病灶较大，术中易出血，给保留神经的精细操作带来困难，术中多有仅保留一侧盆腔自主神经病例，术后膀胱功能仍好于不保留神经的传统手术。为此一些学者提出对局部晚期宫颈癌患者新辅助化疗后行腹腔镜下NSRH[22]。迷你腹腔镜下NSRH机器人NSRH手术均有手术可行性和有效性的报道。近期欧洲的一项病例对照研究中对局部晚期宫颈癌分别进行腹腔镜下NSRH和腹腔镜下传统根治术，其5年生存率无显著差异[23]。对于局部晚期宫颈癌保留神经手术的安全性还是有争议的，文献报道，局部肿瘤<2 cm、无淋巴结转移等情况下肿瘤的噬神经生长发生率低[24]，对于局部晚期肿瘤是否适合保留神经的手术需要更大的样本量的研究和远期的观察来证明手术的安全性。

4.3 术中神经电生理监测（intraoperation neuromonitoring，IONM）的进展

腹腔镜下神经导航（laparaoscopic Nerto-Navigation，LANN）技术：在腹腔镜下用双极或单极钳进行电生理刺激，方波脉冲电流，持续时间250 ms，频率35 Hz，电压12 V。微型探针传感器置于直肠、膀胱及尿道分别记录直肠括约肌收缩及术中膀胱及尿道内压力的变化。腹腔镜下刺激S3神经时肉眼可见臀沟加深或变平以及大脚趾的跖屈。刺激S2神经可见大腿的外旋、足部的跖屈以及由前到后的肛门括约肌的收缩。沿骶神经根前面可以暴露盆腔内脏神经，从盆壁到直肠旁间隙可以暴露下腹下神经丛的不同解剖学路径。通过刺激骶尾部神经根的骨骼肌表现确定骶2～3神经的位置，沿骶神经根向下找到盆腔内脏神经，再通过神经电刺激记录膀胱、直肠内压力变化来定位膀胱支和直肠支并加以保留。应用腹腔镜下神经导航技术减低术后并发症，在近期的Possover等[25]的研究中报道，其原理通过电刺激分离内脏神经，从而确定内脏神经的路径。Katahira等[26]也在根治性手术中刺激并确认内脏神经。术中膀胱内注射生理盐水100 mL，双极电刺激盆腔内脏神经根部、膀胱宫颈韧带后叶和韧带背侧，监测膀胱内压变化来辨认内脏神经的位置。膀胱内压力增加超过3 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）为保留神经有效的标准。2009年，国内研究者[27]报道了在系统保留盆腔自主神经的根治术中应用术中电刺激技术识别并确认副交感神经通路，成功预测患者术后膀胱功能恢复情况。研究者将参考电极置于一侧大腿肌肉丰富处，记录电极置于膀胱逼尿肌上。术中找到保留的盆腔内脏神经后将刺激电极置于盆腔内脏神经主干的根部，给予频率为10 Hz，时限为1 ms的双向直角脉冲电流诱发膀胱逼尿肌收缩产生肌电位，反映膀胱逼尿肌功能，从而精准、直接、有效地监测保留副交感神经功能的效果。神经电生理设备已经广泛应用于神经外科的手术中，该项技术具有准确直观的优势，在妇科保留神经的手术中具有较大的发展潜力。

2008年保留神經手术被列入宫颈癌根治术新分型中的C1型术式。保留神经功能的宫颈癌根治手术不断研究进展，一方面手术器械的不断精细化，腹腔镜、单孔腹腔镜、迷你腹腔镜、机器人等手术操作系统的发展，极大地增加了操作的灵活性和手术的可视性；另一方面，超声刀、超声乳化吸引刀的应用使术者更安全地完成宫旁组织的精细解剖。人们对宫颈周围组织的认识越来越清晰，使得保留神经的效果不断的提高。但由于盆腔自主神经呈网状分布，与局部纤维结缔组织不易区分，术中神经辨认困难，手术技术相对复杂，可重复性差等问题限制了该术式的普及。术中神经电生理监测技术已经广泛应用于神经外科手术中，另外甲状腺切除术中保留喉返神经的术中神经监测也已经有了成熟的操作指南。术中神经电生理监测仪通过直接刺激支配特定肌肉的神经，同时探测肌肉的动作电位并实时记录，设置不同的音调和声音提示，辨别肌电图（EMG）活动和刺激的情况，协助医生在手术中探查神经位置，监测神经功能，判断损伤发生的部位推测损伤的原因，从而达到术中精准保护神经功能的目的。术中神经电生理监测技术其操作简便、并可记录客观电生理指标，该技术将成为妇科广泛性子宫切除术中保留神经功能手术的一个新的发展方向。

[参考文献]

[1] Jemal A，Bray F，Center MM，et al. Global cancer statistics [J]. CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

[2] Chen W，Zheng R，Baade PD，et al. Cancer statistics in China，2015 [J] CA Cancer J Clin，2016，6（2）：115-132.

[3] Watson M，Saraiya M，Benard V，et al. Burden of cervical cancer in the United States，1998-2003 [J]. Cancer，2008，113（10 suppl）：2855-2864.

[4] Hellebrekers BW，Zwinderman AH，Kenter GG，et al. Surgically-treated early cervical cancer：Prognostic factors and the significance of depth of tumor invasion [J]. Int J Gynecol Cancer，1999，9（3）：212-219.

[5] Jackson KS，Naik R. Pelvic floor dysfunction and radical hysterectomy [J]. Int J Gynecol Cancer，2006，16（1）：354-363.

[6] Kobayashi T. Abdominal radical hysterectomy with pelvic lymphadenectomy for cancer of the cervix（in Japanese）[M]. Tokyo：Nanzando，1961.

[7] Fujiwara T. Surgery for Cervical cancer（in Japanese）[M].Tokyo：Igakutoshyosyuppan，1984.

[8] Yabuki Y，Asamoto A，Hoshiba T，et al. Dissection of the cardinal ligament in radical hysterectomy for cervical cancer with emphasis on the lateral ligament [J]. Am J Obstet Gynecol，1991，164（1 Pt 1）：7-14.

[9] Querleu D，Morrow CP，Classification of radical hysterectomy [J]. Lancet Oncol，2008，9（3）：297-303.

[10] H？觟ckel M，Konerding MA，Heussel CP. Liposuction-assisted nerve-sparing extended radical hysterectomy：oncologic rationale，surgical anatomy，and feasibility study [J]. Am J Obstet Gynecol，1998，178（5）：971-976.

[11] Trimbos JB，Mass CP，Deruiter MC，et al. A nerve-sparing radical hysterectomy：guidelines and feasibility in Western patients [J]. Int J Gynecol Cancer，2001，11（3）：180-186.

[12] H？觟ckel M，Horn LC，Hentschel B，et al. Total mesometrial resection： high resolution nerve-sparing radical hysterectomy based on developmentally defined surgical anatomy [J]. Int J Gynecol Cancer，2003，13（6）：791-803.

[13] H？觟ckel M，Horn LC，Fritsch H. Association between the mesenchymal compartment of uterovaginal or organogenesis and local tumour spread in stage IB-IIB cervical carcinoma：a prospective study [J]. Lancet Oncol，2005，6（10）：751-756.

[14] Lucidi A，Windemut S，Petrillo M，et al. Self-Reported Long-Term Autonomic Function After Laparoscopic Total Mesometrial Resection for Early-Stage Cervical Cancer：A Multicentric Study [J]. Int J Gynecol Cancer，2017，27（7）：1501-1507.

[15] Lee YS，Chong GO，Lee YH，et al. Robot-assisted total preservation of the pelvic autonomic nerve with extended systematic lymphadenectomy as part of nerve-sparing radical hysterectomy for cervical cance [J]. Int J Gynecol Cancer，2013，23（6）：1133-1138.

[16] Puntambekar SP，Lawande A，Desai R，et al. Nerve-sparing robotic radical hysterectomy：our technique [J]. J Robot Surg，2014，8（1）：43-47.

[17] van Gent MD，Romijn LM，van Santen KE. Nerve-sparing radical hysterectomy versus conventional radical hysterectomy in early-stage cervical cancer. A systematic review and meta-analysis of survival and quality of life [J]. Maturitas，2016，94：30-38.

[18] Kim HS，Kim M，Luo Y. Favorable factors for preserving bladder function after nerve-sparing radical hysterectomy：A protocol-based validation study [J]. J Surg Oncol，2017，116（4）：492-499.

[19] Kim HS，Kim TH，Suh DH，et al. Success Factors of Laparoscopic Nerve-sparing Radical Hysterectomy for Preserving Bladder Function in Patients with Cervical Cancer：A Protocol-Based Prospective Cohort Study [J]. Ann Surg Oncol，2015，22（6）：1987-1995.

[20] van Gent MD，van den Haak LW，Gaarenstroom KN，et al. Nerve-sparing radical abdominal trachelectomy versus nerve-sparing radical hysterectomy in early-stage（FIGO IA2-IB）cervical cancer：a comparative study on feasibility and outcome [J]. Int J Gynecol Cancer，2014， 24（4）：735-743.

[21] Raspagliesi F，Bogani G，Martinelli F. Incorporating 3D laparoscopy for the management of locally advanced cervical cancer： a comparison with open surgery [J]. Tumori，2016，102（4）：393-397.

[22] Liu Z，Li X，Tao Y，et al. Clinical efficacy and safety of laparoscopic nerve-sparing radical hysterectomy for locally advanced cervical cancer [J]. Int J Surg，2016，25：54-58.

[23] Raspagliesi F，Bogani G，Spinillo A，et al. Introducing nerve-sparing approach during minimally invasive radical hysterectomy for locally-advanced cervical cancer：A multi-institutional experience [J]. Eur J Surg Oncol，2017. pii：S0748-7983（17）：30654-30656.

[24] Memarzadeh S，Natarajan S，Dandade DP，et al. Lymphovascular and perineural invasion in the parametria：a prognostic factor for early-stage cervical cancer [J]. Obstet Gynecol，2003，102（3）：612-619.

[25] Possover M，Quakernack J，Chiantera V. The LANN technique to reduce postoperative functional morbidity in laparoscopic radical pelvic surgery [J]. J Am Coll Surg，2005，201（6）：913-917.

[26] Katahira A，Niikura H，Kaiho Y，et al. Intraoperative electrical stimulation of the pelvic splanchnic nerves during nerve-sparing radical hysterectomy [J]. Gynecol Oncol，2005，98（3）：462-466.

[27] 陳春林，郭红霞，刘萍.术中电刺激在保留盆腔自主神经根治性子宫切除术中的应用及价值[J].实用妇科与产科杂志，2009，25（12）：906-910.

（收稿日期：2018-05-11 本文编辑：任 念）