糖皮质激素联合99Tc-MDP治疗中重度TAO疗效观察及TRAb治疗前后的变化与意义

包塔娜 潘焕峰 齐月 孟海燕

甲状腺相关性眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)是一种器官特异性自身免疫性疾病, 以眼外肌和眶内细胞增生为主要特征, 患者可出现畏光、流泪、眼痛、视力下降、复视等症状, 体征上以眼球突出、眼睑水肿为常见, 严重者可以出现角膜溃疡、视力丧失。TAO的发病机制尚不明确,目前仍缺乏特异性的有效疗法。因此, 客观、精准的判断TAO的病情, 适时选用合理的治疗方案对眼病的预后有重要意义。促甲状腺激素受体抗体(thyrotropin receptor antibodies,TRAb)为促甲状腺激素(TSH)的自身抗体, 可能与眼病的发病及活动性有关［1,2］。本研究TAO患者应用抗甲状腺药物、糖皮质激素、99Tc-MDP治疗, 观察其临床疗效, 同时探讨TRAb水平在治疗前后的变化及意义。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月～2017年6月在本院内分泌科门诊及住院接诊的135例中重度TAO患者作为研究对象, 纳入标准：①TAO病程≤2年；②年龄25～60岁；③NOSPECS分级［3］≥3级、CAS评分［4］≥3分；④入组前未接受糖皮质激素或99Tc-MDP治疗；⑤排除其他眼病、自身免疫性疾病、感染性疾病等。所有患者经筛查合格, 入组前签署知情同意书。135例中重度TAO患者根据治疗方法不同分为对照组(36例)、激素组(52例)和联合组(47例)。三组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。见表1。

表1 三组一般资料比较(n, ±s)

表1 三组一般资料比较(n, ±s)

注：三组比较, P＞0.05；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素

组别 例数 性别 年龄(岁) 病程(个月) 突眼度(mm) CAS评分(分)男女对照组 36 14 22 40.64±6.65 12.61±2.87 23.67±1.10 6.22±1.53激素组 52 22 30 41.19±7.36 13.77±2.80 23.98±1.18 6.15±1.50联合组 47 18 29 40.74±7.72 12.96±2.99 23.85±1.12 6.43±1.50 χ2/F 0.075 0.075 1.922 0.810 0.422 P 0.928 0.928 0.150 0.447 0.657组别 例数 FT3(mmol/L) FT4(mmol/L) TSH(μIU/mL) TRAb(IU/L)对照组 36 4.57±0.70 14.26±2.50 1.221±0.413 21.17±9.31激素组 52 4.66±0.70 15.09±2.67 1.165±0.423 22.01±10.76联合组 47 4.48±0.65 13.97±2.25 1.066±0.325 20.88±10.92 F 0.831 2.680 1.705 0.154 P 0.438 0.072 0.186 0.857

1.2 治疗方法 所有患者入组前均服用抗甲状腺药物, 将FT3、FT4控制在正常范围内, TSH控制在0.5～2.0 μIU/ml, 治疗过程中24例患者给予甲巯咪唑片(商品名：赛治)联合小剂量左甲状腺素钠片(商品名：优甲乐, 12.5～25.0 μg)治疗, 以维持TSH在控制范围内。对照组继续采用抗甲状腺药物治疗甲状腺功能亢进症, 未给予糖皮质激素及99Tc-MDP治疗。激素组在抗甲状腺药物控制甲状腺功能基础上给予糖皮质激素冲击治疗, 甲基强的松龙500 mg静脉滴注,1次/周, 连续治疗6周后减量为250 mg, 1次/周, 继续冲击治疗6周, 累积量为4.5 g。联合组在抗甲状腺药物控制甲状腺功能及糖皮质激素冲击治疗基础上联合99Tc-MDP治疗,99Tc-MDP 1次/d, 连续治疗10 d为1个疗程, 每个月治疗1个疗程, 共治疗3个疗程。

1.3 观察指标 化验三组患者甲状腺功能、TRAb水平及眼眶核磁, 请眼科医师会诊完善视力、视野、突眼度、眼压、眼球活动度及眶距, 同时由1名内分泌医师及1名眼科医师共同商定患者CAS评分。观察三组治疗前后突眼度、CAS评分及TRAb水平, 比较三组临床疗效, 统计三组不良反应发生情况。

1.4 疗效判定标准 依据美国甲状腺协会推荐的TAO的评分标准, 突眼度的评估标准：显效：眼球突出减轻≥3 mm；有效：眼球突出减轻2 mm；无效：眼球突出减轻<2 mm。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%0。CAS评分评估标准：显效：CAS下降≥3分；有效：CAS降低2分；无效：CAS降低<2分。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t检验；多组比较采用方差分析；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗前后突眼度、CAS评分及TRAb水平比较 对照组突眼度治疗前后比较, 差异有统计学意义(P＜0.05), CAS评分和TRAb治疗前后比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。激素组和联合组的突眼度、CAS评分及TRAb治疗前后比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后, 三组间突眼度、CAS评分及TRAb水平比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.2 三组临床疗效比较 突眼度：对照组总有效率为33.33%, 激素组为86.54%, 联合组为97.87%；CAS评分：对照组总有效率为2.78%, 激素组为86.54%, 联合组为97.87%；联合组和激素组总有效率明显高于对照组, 联合组总有效率明显高于激素组, 差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表2 三组突眼度、CAS评分及TRAb水平比较( ±s)

表2 三组突眼度、CAS评分及TRAb水平比较( ±s)

注：与治疗后比较, aP＜0.05

指标 时间 对照组(n=36) 激素组(n=52) 联合组(n=47) F P突眼度(mm) 治疗前 23.67±1.10 23.98±1.18 23.85±1.12治疗后 22.47±1.23a 19.96±2.62a 17.79±2.40a 44.222 0.000 t 4.363 10.088 15.687 P<0.05 <0.05 <0.05 CAS评分(分) 治疗前 6.22±1.53 6.15±1.50 6.43±1.50治疗后 5.92±1.57 3.63±1.05a 2.68±0.89a 81.076 0.000 t 0.821 9.925 14.740 P>0.05 <0.05 <0.05 TRAb(IU/L) 治疗前 21.17±9.31 22.01±10.76 20.88±10.92治疗后 19.06±10.86 7.35±4.10a 3.90±2.70a 61.894 0.000 t 0.885 9.181 10.345 P>0.05 <0.05 <0.05

表3 三组临床疗效比较(n, %)

2.3 三组不良反应发生情况比较 治疗过程中, 三组共出现血压升高2例, 血糖升高6例, 眼压升高4例, 经相应处理后可缓解, 未出现股骨头坏死、胃出血、严重感染等严重不良反应。上述患者于试验结束后继续严密随访, 在未用药治疗前提下, 血压、血糖、眼压均恢复正常。

3 讨论

TAO绝大多数见于毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病), 但也可见于甲状腺功能正常或甲状腺功能减退症的患者, 一直以来都是临床治疗中的难点。药物、手术、眶周放射是治疗TAO的主要方式, 其中药物为最常用且首选的治疗方法。因为TAO的自然病程包括活动期及静止期, 因此临床医生对TAO的评估至关重要。TAO作为一种自身免疫性疾病, 其病因及发病机制至今未明, 有学者认为与TAO患者体内B淋巴细胞增多、免疫球蛋白异常升高、成纤维细胞过度激活有关［5］。

Graves病欧洲专家组(EUGOGO)2016年管理指南［6］中提到, 在继续口服药物控制甲状腺功能的前提下, 推荐中重度活动期患者可使用糖皮质激素间歇冲击法治疗。糖皮质激素作为一种免疫抑制剂, 早已被应用于TAO的治疗, 有研究［7］已证实糖皮质激素间歇冲击法总体剂量小、不良反应少、疗效好, 目前该方案已成为公认的给药方式。本研究中, 联合组和激素组总有效率明显高于对照组, 联合组总有效率明显高于激素组, 差异均有统计学意义(P＜0.05)。与上述研究结果一致。99Tc-MDP是锝(99Tc)经氯化亚锡还原后, 与亚甲基二膦酸形成的络合物, 具有清除自由基、调节异常免疫功能的作用［8］。同时, MDP还通过抑制前列腺素E的产生和释放, 抑制免疫复合物的形成, 使免疫功能得到改善［9］。本研究应用糖皮质激素与99Tc-MDP联合治疗TAO, 研究结果显示, 激素组和联合组的突眼度、CAS评分及TRAb治疗前后比较, 差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后, 三组间突眼度、CAS评分及TRAb水平比较差异有统计学意义(P＜0.05)。对比单独应用糖皮质激素组, 在TAO活动性及突眼度方面均取得了较好的效果, 这与陈日秋等［10］的研究结果一致。多数TAO患者血清中TRAb升高, 且眼眶脂肪和眶后结缔组织中存在促甲状腺激素受体及其转录物的高表达［11］。

综上所述, 糖皮质激素联合99Tc-MDP治疗中重度TAO疗效显著, 不良反应少、安全性高, 值得推广应用。