清胰化积方联合顺铂治疗胰腺癌疗效及对TGF-β/smads信号通路的影响*

郭延玲，胡彦辉

1.郑州大学附属洛阳中心医院(洛阳 471000)，2.河南省肿瘤医院(郑州 450008)

主题词 胰腺肿瘤/中西医结合疗法 @清胰化积方 疗效比较研究

胰腺癌是一种临床常见消化系统恶性肿瘤，在我国增长幅度较大[1]。据统计近,20年其发病率增长约6倍[2]。在癌症致死中位居第4位[3]，且胰腺癌生存率低，据统计胰腺癌患者总体1年生存率10%，5年生存率≤5%[4]。该病具有的侵袭性生长、早期扩散的不利影响，加上早期缺乏典型症状，致使该病患者极易失去最佳的手术切除时机[5]。而非手术疗法，如放化疗，免疫、内分泌疗法对胰腺癌细胞不敏感，疗效欠佳，缺乏有效的治疗手段。目前，多数学者认识到TGF-β/Smads信号通路在细胞生长发育中起重要作用,与肿瘤的发生发展也相关[6-7]。在TGFβ/Smads 信号转导中，如果其中一元件出现异常，均可导致TGF-β/Smads 信号紊乱，发生肿瘤。有研究显示，较多胰腺癌患者存在TGF-β/Smads 信号的异常[8]。有研究显示清胰化积方可抑制胰腺癌生长、延长生存期[9]。另有研究显示清胰化积方可有效提高患者的生存质量[10],但其具体机制尚未明确。本研究旨在探讨清胰化积方联合顺铂对胰腺癌的作用，并分析其对TGF-β/smads信号通路的本次研究影响，为临床应用提供一定参考。

资料与方法

1 一般资料 选择我院2015年3月至2017年3月住院部收治的胰腺癌患者80例，按照治疗方式不同分为对照组与观察组。对照组：40例，年龄平均(58.32±4.98)岁；病程平均(2.48± 0.24)年；卡氏评分平均(71.43±6.92)分；腺癌35例，囊腺癌5例；临床分期中局部进展期6例，III期10例，IV期14例；大学及以上学历5例，高中8例，初中17例，小学8例，文盲2例。观察组：40例，平均年龄(59.14±4.72)岁；平均病程(2.51±0.46)年；卡氏评分平均(71.56±6.81)分；组织学类型中腺癌34例，囊腺癌6例；临床分期中局部进展期7例，III期11例，IV期12例；大学及以上学历6例，高中7例，初中16例，小学9例，文盲2例。两组一般资料无统计学差异(P>0.05)。

纳入标准：所有患者经细胞学或者病理确诊；非妊娠期或者哺乳期；预计生存期6个月以上；首次治疗；合并手术治疗相关禁忌证；内分泌及凝血功能正常；资料完整；神志清楚，具有良好依从性。排除标准：重要脏器功能不全，且有全身系统性疾病者；过敏体质者；近期有大手术史或外伤史；其他恶性肿瘤者；严重精神疾病者；未能严格遵医嘱者；参加其他试验而影响本次研究结果者。

2 治疗方法 患者完善相关检查，如血、尿常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、心电图、传染病等。医生需和患者及其家属进行沟通，告知使用顺铂的相关过程、并发症及应对措施，并进行心理疏导，缓解紧张心理。患者及家属均签署知情同意书。第1天，对照组予顺铂注射液(国药准字：H20150226)75 mg/m2,2h静滴。21 d为1个化疗周期，化疗共6个周期。观察组：在对照组基础上联用清胰化积方，蛇六谷、绞股蓝各20 g，半枝莲、白花蛇舌草各50 g，豆蔻10 g，灵芝15 g，薏苡仁30 g，2次/d。若上腹部胀满，质硬痛剧，恶心呕吐，小便赤，大便秘结,舌黄腻、质红，脉弦数，为热毒，加黄芩、枳实各20 g，半夏、白芍各15 g，大黄9 g；若上腹部胀痛，口渴不喜饮，见黄疸，小便黄赤、便溏臭秽，舌红苔黄，脉数，为湿热，加茵陈40 g、栀子20 g、大黄9 g；若上腹部疼痛，按之舒适，胸闷气短，大便溏薄，肢体乏力,舌淡苔白腻，脉濡细，为湿阻之责，加陈皮、苍术各15 g半夏、茯苓各20 g，两组患者均连续治疗6个周期。

3 疗效评价标准 临床疗效：参考实体瘤RECIST标准[11]为完全(CR)及部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)，总有效率(RR)为CR加上PR；控制率(DCR)为CR加上PR加上SD。安全性：包括白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、肝肾功能异常情况，并根据WHO毒副反应评价，按照程度分Ⅰ～Ⅴ级，Ⅲ级以上不良反应为出现了严重的药物不良反应。预后为Spitzer指数：包括健康、劳动能力、日常生活、精神状况及亲人照顾5方面，0～10分，分数越高，预后生活质量越好。

结 果

1 两组疗效比较 观察组总有效率45%、临床控制率77.5%均显著高于对照组总有效率32.5%、临床控制率55.0%(χ2=8.26，P<0.05)。

2 两组肾功能比较 治疗前，两组患者各项肾功能指标无统计学差异(P>0.05)；治疗后两组肾功能BUN、Scr、24hUP指标均显著低于治疗前(t=3.47、3.84、5.23、4.21、4.56、5.71，P<0.05)。两组肾功能Ccr指标显著高于治疗前(t=4.57、4.68，P<0.05)；两组比较，观察组治疗后肾功能各指标均显著优于对照组(t=3.82、3.27、4.89、3.61，P<0.05)，见表1。

表1 两组肾功能比较

注：与对照组比较，△P<0.05,与治疗前比较，▲P<0.05

3 两组血WBC、PLT及肝功能比较 观察组治疗前后WBC、肝功能比较无显著差异 (t=0.75、1.09，P>0.05)，观察组治疗前后PLT比较有显著差异 (t=7.53，P<0.05)，对照组治疗前后PLT、肝功能比较有显著差异 (t=6.54、4.48，P<0.05)，对照组治疗前后WBC无统计学差异 (t=0.87，P>0.05)，两组比较，观察组肝功能治疗后异常上升显著低于对照组(t=4.71，P<0.05)，见表2。

表2 两组血WBC、PLT及肝功能比较

注：与对照组比较△P<0.05;与治疗前比较,▲P<0.05

4 两组患者治疗前后免疫功能指标比较 对照组和观察组治疗前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较均无统计学差异(t=0.06、0.93、0.98，P>0.05)，治疗后观察组CD4+及CD4+/CD8+的比值均高于对照组，CD8+低于对照组，有统计学差异(t=10.37、11.34、10.84，P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后免疫功能指标比较

注：与对照组比较,∆P<0.05;与治疗前比较,▲P<0.05

5 两组患者Spitzer指数比较 治疗前，两组患者Spitzer指数无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组患者Spitzer指数均高于治疗前(P<0.05)，两组比较，观察组Spitzer指数显著高于对照组(P<0.05)，具体情况见表4。

表4 两组患者Spitzer指数比较

注：与对照组比较,∆P<0.05;与治疗前比较,▲P<0.05

6 两组TGF-β表达比较 治疗前，两组TGF-β表达无统计学差异(P>0.05)，治疗后，两组TGF-β表达均较前显著改善(P<0.05),且观察组BMP-II受体水平显著降低于对照组(P<0.05)，见表5。

7 两组肺功能指标比较 两组治疗前肺功能指标相比差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后肺功能指标均较治疗前显著改善(P<0.05)，且研究组肺功能指标显著优于对照组(P<0.05)，见表6。

表5 两组TGF-β表达比较

注：与对照组比较,∆P<0.05;与治疗前比较,▲P<0.05

表6 两组Smads水平比较

注：与对照组比较,∆P<0.05;与治疗前比较,▲P<0.05

讨 论

本研究结果显示，肿瘤的发生与TGF-β/Smads通路中任一因子失活导致信号转导途径突然中断引起机体细胞异常生长密切相关[12]。TGF-β对肿瘤发生及发展发挥双重效应。当肿瘤处于早期阶段，TGF-β能够一定程度抑制肿瘤生长，而当肿瘤发展到晚期，TGF-β则能够加速肿瘤细胞向周围浸润及转移，这可能与TGF-β能够促肿瘤血管生成及抑制机体免疫应答有关。有研究结果显示，Smads家族中的Smad4基因在胰腺癌中缺失和突变比例高达50%～80%，在该病的发生及演变过程中扮演重要角色，近几年也越来越多被研究。除此之外，Smad3及Smad8在肿瘤组织中也具有相应的高表达，这可能与Smad3及Smad8对TGF-β/Smads通路具有反馈调节作用并能维持通路平衡有关。

就中医观点看来，无论胰腺癌处于疾病何种阶段，“湿、热”作为该病的本质病机贯穿于疾病发生发展的始终，多湿多热的病机特点决定了清热化湿、理气散结是采用中医药治疗胰腺癌的关键。清胰化积方由蛇六谷、半枝莲、白花蛇舌草、绞股蓝等扶正祛邪药物组成，现代药理学结果显示此类药物具有改善机体免疫功能的作用。本研究结果显示，观察组治疗后免疫功能指标优于对照组，治疗后观察组TGF-β表达较对照组改善更加显著，观察组Smad7、Smad3、Smad8水平显著降低于对照组，此结论与王鹏研究结果高度一致。在安全性方面，观察组治疗后并未发生严重肝肾功能损伤。在Spitzer指数方面，治疗后观察组Spitzer指数显著优于对照组。