桑螵蛸散联合索利那新对绝经后膀胱过度活动症患者尿动力学及尿液神经生长因子的影响*

鹿英强，李大勇，王丽霞，袁明殿

辽宁中医药大学附属医院泌尿外科(沈阳 110032)

主题词 绝经/中西医结合疗法 尿动力学 桑螵蛸散

膀胱过度活动症(Overactive bladder，OAB)属于临床泌尿外科常见疾病，多发于绝经后女性，临床表现为尿急、尿频、尿失禁等，其发病率呈上升趋势，据调查[1]，OAB在40周岁以上人群中发病率高达11.3%。该病呈进行性发展，治疗不及时可严重影响患者工作和生活。目前索利那新是临床治疗绝经后OAB患者常用药物，能够改善患者排尿症状，不良反应较少，但部分患者治疗效果欠佳[2]。中医认为该病属于“劳淋”范畴，并根据其临床表现从整体出发进行辨证论治，在改善排尿功能等方面具有独特优势[3]。桑螵蛸散源于《本草衍义》，具有缩尿固精、益气升阳之功效[4]。基于此，本研究在索利那新基础上联合桑螵蛸散治疗绝经后OAB患者，旨在为此类患者寻求安全、有效的治疗方案。

资料与方法

1 一般资料 选择2016年2月至2017年2月我院收治的绝经后OAB患者128例作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组均为64例。观察组：年龄55～69岁，平均(62.25±5.17)岁；病程6个月～4年，平均(1.39±0.24)年；病情程度中轻度、中度、重度分别为22例、31例、11例；体重指数21～28 kg/m2，平均(25.21±2.14)kg/m2。对照组：年龄56～70岁，平均(62.38±5.20)岁；病程8个月～3年，平均(1.34±0.25)年；病情程度中轻度、中度、重度分别为18例、34例、12例；体重指数20～29 kg/m2，平均(25.36±2.19)kg/m2。两组年龄、病程、病情程度、体重指数等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：符合《2011版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》[5]和《中医内科学》[6]中关于OAB的诊断标准；年龄≥55岁，均为绝经后女性；病程≥6个月；经医院伦理委员会批准，患者均知情同意。排除标准：严重药物过敏史；合并心、脑、肝、肾等器质性疾病；尿潴留、神经源性膀胱、泌尿系肿瘤以及尿路梗阻等；肝炎、肺结核等传染性疾病；内分泌、造血、免疫等系统性疾病；严重下尿路感染者；既往接受泌尿生殖道手术者；近2周内未接受影响排尿的药物治疗。

2 治疗方法 基础治疗两组均给予纠正酸碱离子平衡、抗感染等常规治疗，同时详细介绍OAB产生原因、治疗方法及预后，忌食辛辣、油腻、刺激性食物，坚持适当运动。对照组给予索利那新(国药准字J20140096)治疗,口服，5 mg/次，1次/d，4周为1个疗程，持续治疗2个疗程。观察组:在对照组基础上配合桑螵蛸散治疗。基础方：桑螵蛸、益智仁、当归、石菖蒲、龙骨各30 g，龟板、白术、党参、乌药各20 g，茯神、陈皮、远志各15 g，炙甘草10 g。辨证方：舌苔黄腻加黄柏、苍术各5 g；下腹痛加肉桂、小茴香各10 g；热淋者加滑石5 g。上述药物加水，以超过药面2～3 cm为宜，武火煮沸改为文火煎煮30 min，加适量水复煎，将两次药汁混合，分别于早晚饭后温服，1剂/d，4周为1个疗程，持续治疗2个疗程。

3 疗效评价标准 中医症候积分。计算上述主症和次症积分，按照症状无、轻、中、重依次记为0分、2分、4分、6分，分值越高，则提示患者症状越严重。排尿症状情况。分别于治疗前、治疗后采用膀胱过度活动症状评分(OABSS)进行评估，内容包含白天排尿次数0～2分，夜间排尿次数0～3分，尿急和急迫性尿失禁均为0～5分，分值越高，则提示该项症状越严重。临床疗效参照《中医病症诊断疗效标准》[7]，并结合疗效指数进行判定。治愈：尿频、尿失禁等临床症状完全消失，疗效指数≥95%；显效：尿频、尿失禁等临床症状明显缓解，疗效指数为70%～94%；有效：尿频、尿失禁等临床症状有所改善，疗效指数为40%～69%；无效：不符合上述标准。总有效率为痊愈、显效、有效之和的百分比。尿动力学，分别于治疗前、治疗后使用尿动力学分析仪(德国安多美达)检测患者膀胱顺应性(Bladder compliance，BC)、最大尿流率(Maximum urinary flow，Qmax)、最大膀胱容量(Maximal capacity，MCC)、初始尿意容量(Volume at first desire，VFD)。尿液神经生长因子(Nerve growth factor，NGF)：分别于治疗前、治疗后检测患者NGF水平，采集患者膀胱充盈时尿液30 ml，取5 ml用于检测尿肌酐(Creatinine，Cr)含量，分别使用苦味酸法、酶联免疫吸附试验法检测Cr、NGF，计算NGF/Cr，试剂盒由天津市赛瑞达生物工程有限公司提供。

结 果

1 中医症候积分 治疗前对照组中医症候积分为(36.59±6.32)分，观察组为(35.86±6.41)分，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后对照组为(16.48±3.27)分，观察组为(12.65±3.14)分，差异具有统计学意义(P<0.05)，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。

2 排尿症状情况 治疗前两组白天排尿次数、夜间排尿次数、尿急、急迫性尿失禁评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组白天排尿次数、夜间排尿次数、尿急、急迫性尿失禁评分显著低于治疗前(P<0.05)，且观察组显著低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组排尿症状情况比较(分)

3 临床疗效 观察组痊愈20例，显效32例，有效7例，无效5例，总有效率92.19%。对照组痊愈12例，显效28例，有效10例，无效14例，总有效率78.13%，差异具有统计学意义(P<0.05)。

4 尿动力学 治疗前BC、Qmax、MCC、VFD水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组BC、Qmax、MCC、VFD水平显著高于治疗前(P<0.05)，且观察组显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组尿动力学比较

5 两组NGF、NGF/Cr比较 治疗前两组NGF、NGF/Cr比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组NGF、NGF/Cr显著低于治疗前(P<0.05)，且观察组显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组NGF、NGF/Cr比较

讨 论

OAB属于临床常见的排尿功能障碍，其发病率随年龄增加而升高，尤其多发于绝经后女性，主要原因是绝经后女性雌激素水平降低，从而促使膀胱颈腺体及其导管变薄，并降低其周围致密弹力纤维组织[8]。机体内缺乏雌激素，可降低平滑肌刺激神经，进而降低膀胱稳定性。此外由于年龄增长，膀胱出现老化，从而降低逼尿肌收缩能力，减缓排尿速度，进而增加残余尿量，并导致逼尿肌出现不稳定性收缩[9]。OAB发病机制较为复杂，除上述因素外还认为与激素代谢失调、精神异常等有关。近年来有研究发现[10]，NGF在OAB的发展过程中起着重要作用。NGF可促使神经递质释放，通过刺激突触重组，从而增加细胞兴奋性，并在神经元细胞发育中发挥关键作用[11]。其主要由膀胱尿路上皮细胞分泌，处于过度表达时可与受体结合，并作用于运动和膀胱感觉神经，促使神经元细胞膜上离子通道发生变化，进而提高神经兴奋性，导致逼尿肌过度收缩，引发尿频、尿失禁等症状[12]。有研究发现[13]，尿液中NGF表达在OAB患者中明显高于健康人群。因而合理调控NGF表达对于改善临床症状具有重要意义。

索利那新是临床治疗绝经后OAB患者常用药物，作为高选择性M受体拮抗剂，具有较高膀胱选择性，通过与M3受体结合，从而阻断其与乙酰胆碱结合，进而调节逼尿肌收缩能力，并增加逼尿肌在储尿期稳定性，最终达到改善尿急、尿频等症状的目的[14-15]。

祖国医学将OAB归于“劳淋”、“气淋”等范畴，《中脏经》中指出：五脏不通，六腑不和，……，皆可致淋；《素问·痹论》中论述：淫气遗溺，痹聚在肾；《黄帝内经灵枢集注》中指出：肝气盛而热，故遗溺也；《薛己医案》中论述：若小便频数，或劳而益甚，属脾气虚；《丹溪心法·淋》中指出：心清则小便自利[16]。中医认为OAB发病机制是外感湿邪、肾气亏虚、膀胱失养、肝郁气滞、疏泄紊乱、脾胃虚弱、气血乏源、心火过盛、灼伤津液、肺失宣泄、津液不流、发为劳淋[17]。桑螵蛸散源于《本草衍义》，方中桑螵蛸性平，归于肝、肾二经，具有补肾助阳、固精缩尿之功效；益智仁性温，可温脾固肾；当归善补血活血；石菖蒲性温，具有健脾和胃、开窍宁神之功效；龙骨性平，可平肝潜阳、收敛固涩；龟板性寒，善益肾健骨、养血补心；白术性平，具有固表止汗、健脾益气之功效；党参味甘，可益气生津、健脾润肺；乌药性温，善调气散寒；茯神性平，具有健脾补中、宁心安神之功效；陈皮可健脾养胃；远志性温，善祛痰开窍、宁心安神；炙甘草调和诸药，上述药物共奏滋阴养肾、健脾和胃、宁心安神、固精缩尿之功效。现代药理研究表明[18]，益智仁中含有黄酮类、挥发油类等元素，可调节神经中枢，延缓衰老，刺激利尿激素分泌，促使机体吸收水液，并能够抑制膀胱平滑肌M受体，从而调节膀胱收缩能力。桑螵蛸具有敛汗、抗利尿等作用。乌药中含有乌药醇、乌药醇脂等成分，可双向调节胃肠道平滑肌，兴奋大脑皮质，加强对排尿中枢控制力，从而改善排尿状况。龙骨中含有碳酸钙、氧化镁、微量元素等成分，其水煎液能够延长睡眠时间，发挥镇静安神作用。党参中有效成分是生物碱、党参多糖等，其水煎液可兴奋中枢神经系统，其醇提物可改善内脏血流量。此外还能提高机体免疫功能，修复损伤胃黏膜。茯神中含有脂肪酸、蛋白酶、多糖等多种成分，能够提高机体免疫力，保护肝脏，同时具有利尿、降血糖、镇静等作用。远志中的皂苷、生物碱、香豆素等成分，具有抗水肿、祛痰、利尿、镇静等作用。

有研究表明[19]，采用中西医结合治疗可有效改善绝经后OAB患者临床症状。本研究结果显示：观察组中医症候积分、白天排尿次数、夜间排尿次数、尿急、急迫性尿失禁评分优于对照组，与上述研究结果基本相似，提示采用桑螵蛸散配合索利那新可有效改善绝经后OAB患者排尿状况。NGF与OAB关系备受关注，本研究结果显示：观察组NGF、NGF/Cr优于对照组，提示二者联合可有效改善NGF表达。分析原因与桑螵蛸散中的乌药、党参等能够调节神经中枢系统，兴奋大脑皮质，增强控制排尿中枢能力有关。本研究结果显示：观察组总有效率优于对照组，提示二者联合较单一药物治疗效果更确切，可提高临床疗效。

综上所述，采用桑螵蛸散配合索利那新治疗绝经后OAB患者，能够有效改善排尿状况，改善尿流动力学和NGF表达，提高临床疗效。但由于样本数量有限，再加上随访时间较短，未对远期疗效进行观察，今后将重视在扩大研究样本数量，延长随访时间基础上进行深入探讨。