银翘散加减汤联合青霉素治疗成人化脓性脑膜炎效果及对患者脑脊液蛋白的影响*

李凤菊

河南省安阳市人民医院外科监护室(安阳455000)

主题词 脑膜炎/中西医结合疗法 银翘散 青霉素类

化脓性脑膜炎往往通过呼吸道传播，将金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌等传播至头颅，引起中枢神经系统症状，如头痛、颈项强直、意识障碍等，伴随胃肠道症状如恶心呕吐等。往往发病急骤，短时间内进展为休克、败毒血症，逐渐得到临床重视。该病好发于小儿，但近些年随着头部外伤、中耳炎、糖尿病、酗酒等发病率有所增加，患者免疫力低下，血脑屏障被破坏，发病率大大提高[1]。报道称，成人化脓性脑膜炎各国发病率不一，我国该疾病发病率占所有脑部炎症的2%,而在全世界范围内，非洲等欠发达地区发病率明显较发达国家高，这可能和经济水平、环境等因素息息相关[2-3]。在治疗上以早期规范应用抗菌药物为首要原则，但因血脑屏障在很大程度上降低血药浓度，疗效很好的抗菌药物难以发挥充分价值，这不利于控制脑膜炎。祖国医学认为，该疾病归属“真头痛”、“慢惊风”，该病本虚标实，脏腑精髓，气血不足，致使阴阳两虚，清阳不展，肾阳衰微，久则肾精亏虚，脑髓失养，脑髓空虚。加上外感痰湿、内外风邪致使温毒循经络而上，上犯脑髓，则成此病。故在治疗上以清热解毒，根据症状轻重祛邪扶正。本次研究采用银翘散联合青霉素治疗该疾病，以期为临床提供参考。

资料与方法

1 一般资料 前瞻性分析2015年7月至2017年1月收治的106例成人化脓性脑膜炎作为研究对象，按随机表法分成两组，每组53例。对照组：男41例，女12例；年龄(41.3±4.8)岁；病程(3.5±1.4)d；临床分型中轻型23例，普通型27例，爆发型3例；临床症状中发热52例，恶心呕吐51例，脑膜刺激征50例。研究组：患者男40例，女13例；年龄(41.1±4.6)岁；病程(3.3±1.2)d；临床分型中轻型21例，普通型28例，爆发型3例；临床症状中发热53例，恶心呕吐50例，脑膜刺激征51例。两组在年龄、病程、性别、临床分型、临床症状比较差异不具有可比性(P均>0.05)。

诊断参考《实用内科学》进行，有中枢神经系统损伤症状，如呕吐恶心、颈项强直、意识障碍等，克氏征或布氏征为阳性，实验室检查白细胞总数和中性粒细胞明显增高，脑脊液外观浑浊，压力增高，白细胞总数显著增高。中医标准参考《中药新药临床研究指导原则》进行[4]。纳入标准：有明确临床症状；经脑部CT、生化指标等确诊；均获得患者同意，签署知情同意书，经医院伦理委员会批准同意[5]。排除标准：影响疗效判断，判断其他生理或病理者；有严重心、肝、肾功能异常者；其他传染性疾病或意识不清或存在精神障碍者。

2 治疗方法 对照组予青霉素治疗，采用20 万U/kg青霉素G混合0.9%氯化钠注射液250 ml中静脉滴注，每次45 min滴完，3 次/d，每次间隔1 h。研究组在对照组基础上加用银翘散治疗。药物组成有金银花、牛蒡子、薄荷、连翘、桔梗各15 g，杏仁10 g，桑叶30 g，甘草6 g。另外随症加减，辨证为邪在卫气者加用石膏、知母、菊花、蝉蜕、射干各10 g；恶心呕吐严重者加藿香、生姜、黄芩、半夏各10 g。气营两燔证者加钩藤、石决明各10 g，若热甚，加犀角或安宫牛黄丸服用，脓毒积脑证加用龙胆草、车前子、牛膝各10 g，正虚邪恋证加用肉桂、补骨脂、菟丝子各10 g，以上水煎取，取汁400 ml，分早晚2次服完。以上连续治疗2周，2周无效更用其他方法。

3 疗效评价标准 在治疗前、治疗后空腹抽取静脉血5 ml，观察在血清白细胞(WBC)、中性粒细胞(N)、血小板(PLT)、C反应蛋白(CRP)指标变化情况；观察在脑脊液指标白细胞、蛋白、糖、氯化物等指标变化情况；观察两组在体温、外周白细胞、脑脊液白细胞、颅内压恢复正常时间。总疗效参考《中药新药临床研究指导原则》进行，治愈为临床症状基本改善，各项血液指标恢复正常；有效为临床症状稍有好转，各项指标部分好转；无效为患者临床症状加重，各项指标均无改善[6]。

4 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件包进行统计分析，计量数据用均数±标准差表示，用t检验，计数资料使用例/%表示，采用χ2处理，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组疗效比较 对照组治愈率、总有效率分别为37.74%、77.36%，研究组治愈率54.72%、总有效率90.57%，研究组显著优于对照组(Z=9.478,P=0.037,χ2=10.135,P=0.034)，见表1。

表1 两组疗效比较[例(%)]

2 两组血液指标比较 两组治疗后较治疗前在WBC、N、CRP含量上均显著下降，PLT显著上升，组间比较差异显著(P<0.05)，治疗前后组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组血液指标比较

3 两组脑脊液指标比较 两组治疗后较治疗前白细胞、蛋白含量上均显著下降，比较差异有统计学意义(P<0.05)，糖、氯化物比较差异无可比性(P>0.05)。治疗后研究组脑脊液白细胞、蛋白含量较对照组差异显著(P<0.05)，余指标差异无可比性(P>0.05)，见表3。

表3 两组脑脊液指标比较

4 两组相关恢复正常时间比较 研究组体温、外周白细胞、脑脊液白细胞、颅内压恢复正常时间显著优于对照组，组间比较差异显著(P<0.05)，见表4。

表4 两组相关恢复正常时间比较(d)

讨 论

化脓性脑膜炎病情凶险，成人化脓性脑膜炎常见致病菌有肺炎球菌、奈瑟菌和李斯特菌，成人血脑屏障健全，脑外伤手术破坏血脑屏障，病原菌通过血脑屏障直接进入中枢神经系统，引起颅内感染，未及时处理感染加重形成化脓性脑膜炎。报道称，成人化脓性脑膜炎因炎症反应显著，颅内压升高，患者往往出现典型中枢神经症状如恶心呕吐、且呈喷射性，剧烈呕吐形成电解质紊乱等不良情况， 最终加剧病情[7-8]。青霉素属于β-内酰胺类抗生素，药理上该类抗生素和血浆蛋白结合，其分子量小，能穿透血脑屏障，这说明青霉素对脑膜炎抑制浓度高[9]。有报道指出，人和多数高级动物体内只有细胞膜无细胞壁，青霉素对化脓性脑膜炎作用机制是通过和体内转肽酶结合，从而下调细菌细胞壁黏肽生物合成过程，导致细菌细胞壁生物合成障碍，最终导致细菌死亡[10-12]。有报道称，青霉素对细胞膜外细胞壁革兰阳性菌有很好杀菌作用，对肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌高度敏感，青霉素对革兰阴性菌中的脑膜炎双球菌高度敏感[13]。

祖国医学将化脓性脑膜炎归属为“温病”范畴，因机体虚弱，外加温热邪毒侵犯，热毒入内，热灼津液集热，郁积外发而发病[14]。方中药物金银花、连翘为君药，发挥清热解毒、祛邪宣透功效；以牛蒡子、薄荷为臣药，发挥其疏风散热散结，解毒消肿功效；以杏仁、桔梗、桑叶为佐药，共奏清热生津、宣肺解毒效果；甘草解毒、清热、调和诸药[15]。现代药理学证实，银翘散中金银花有效成分金银花醇、木犀草苷有显著抗病毒作用，连翘联合金银花能抗病毒、抗菌效果显著，且能提高机体免疫力[16]。牛蒡子抗病毒活性如牛蒡子凝集素对多种病毒有抑制作用，能增强机体细胞和体液免疫功能；薄荷水煎液有明显抗病毒作用。余药中的生物碱、有机化合物、苷类化合物有良好抗病毒作用，且能增强机体免疫力[17]。结合相关报道[18-19]，银翘散治疗化脓性脑膜炎有以下几个特点：预护其虚，因脑膜炎为阳邪，易伤津液，治疗时预护其虚，加上桔梗能清热生津；用方“轻以去实”，因本方为散剂，用药量较轻，煎煮时间短，服用少而频；煎煮宜“气轻清”，煎煮时用散法，促使药物轻清之气易出，煎煮时间不宜长，“香气大出、即取服。”不可过煎，否则煎出药味浓厚，药气散失而不入经络；治重“客邪早逐”，因温邪侵犯人体要“客者除之。”逐邪者随其性而宣泄之，就其近而引导之，方中薄荷、牛蒡子辛凉清热，疏表郁热，杏仁辛温不燥而助辛散表郁，加上桔梗清热利尿，导热下行。

化脓性脑膜炎细菌进入脑脊液后迅速繁殖，各种致炎因子大量释放，刺激产生细胞因子，造成脑血管或脉络丛通透性增加，促使血脑屏障通透性增加，白细胞和血浆蛋白大量进入脑脊液，在细胞因子和白细胞相互作用下引起炎症反应。结果显示，银翘散联合青霉素治疗化脓性脑膜炎后在WBC、N、CRP、PLT和脑脊液白细胞、蛋白含量上均显著下降，这说明联合运用后能显著抑制炎症反应，且在体温、外周白细胞、脑脊液白细胞、颅内压恢复正常时间上明显缩短，这说明联合运用能显著改善临床症状，加上在疗效上显著提高，说明本法治疗成人化脓性脑膜炎临床效果较好。