酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓性白血病早期分子学反应的预后意义

袁红建，孙善芳，钱小丽，邓银芬，许如鑫

(泰州市第二人民医院血液科，江苏 姜堰 225500)

慢性髓性白血病(CML)是一类多能造血干细胞疾病，临床以检测到费城(Philadelphia,Ph)染色体和BCR-ABL融合基因为确诊依据。酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI)能够靶向抑制BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶活性，已显示了良好的临床效果。2017ESMO临床实践指南[1]提出CML患者接受TKI治疗过程中疾病评价包括血液学、细胞遗传学以及分子生物学检测。本文回顾性地分析了63例初诊慢性期CML患者Sokal积分与治疗反应之间的关系及使用TKI制剂治疗后的3个月、6个月的BCR-ABL与后续的时间点的完全细胞遗传学反应(CCyR)及主要分子生物学反应(MMR)的关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：分析了我院从2012年1月～2015年2月经TKI治疗的CML-CP患者，具备治疗前及治疗后3个月、6个月、12个月、18个月、24个月时的染色体和BCR-ABL表达结果的病例共63例纳入本研究。63例患者中男36例，女27例，35～73岁，平均47岁。所有患者的诊断及分期，Sokal积分以及TKI治疗后达最佳、警告、失败的标准均按照指南[1]。63例患者中54例给予伊马替尼治疗，9例给予尼洛替尼治疗。伊马替尼起始量为400 mg/d，尼洛替尼起始量为200 mg，2次/d，54例伊马替尼治疗的患者中有8例患者分别在治疗起始后的8～18个月因治疗不耐受及疗效等因素而转为尼洛替尼。所有病例的染色体及BCR-ABL基因均来自骨髓样本。

1.2方法：统计63例患者治疗前的年龄、脾脏大小、血小板及原始细胞数，计算Sokal评分， 比较不同Sokal危险度分层在TKI治疗后3个月、6个月、12个月分别达最佳、警告、失败的治疗反应的关系。根据其中3个月、6个月BCR-ABL的结果分为四组，Ⅰ组：3个月BCR-ABL≤10%患者，Ⅱ组：3个月BCR-ABL>10%，6个月BCR-ABL≤1%，Ⅲ组：3个月BCR-ABL>10%，6个月BCR-ABL 1-10%，Ⅳ组：3个月BCR-ABL>10%，6个月BCR-ABL>10%。比较了Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组治疗后18个月的CCyR与24个月时的MMR与Ⅰ组的差异。

1.3统计学方法：采用SPSS17.0 软件进行统计学分析，采用χ2检验分析Sokal危险度分层与治疗后3个月、6个月、12个月治疗反应的关系。治疗后EMR失败的不同亚组与EMR组间的CCyR、MMR的比较分析采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

63例初诊的慢性期CML患者，根据Sokal积分分析，23.8%(15/63)患者系高危，11.11%(7/63)中危，65.07%(41/63)低危。63例中有54例患者初始予伊马替尼治疗，8例在治疗后因疗效及不能耐受转换为二代尼洛替尼，其中1例Sokal高危患者在治疗后8个月进行了转换。选取治疗后3个月、6个月、12个月为观察点，并去除1例早期转换的患者，观察62例患者在无TKI转换的情况下Sokal危险度分层与治疗反应的关系，见表1。结果显示Sokal评分系统能够预测3个月时的治疗反应(P<0.05)，而其与6个月、12个月时的治疗反应未显示相关性，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1Sokal风险(低中危/高危)与TKI治疗后不同时间点的治疗反应(例)

时间最佳低中危 高危警告低中危 高危失败低中危 高危3个月41553266个月399425412个月3446684

注：Sokal积分与3个月的治疗反应存在相关性，①P<0.05

早期分子学反应(EMR)是指慢性期CML患者在用TKI治疗后3个月时BCR-ABL≤10%[2]。检测CML患者在伊马替尼治疗后不同时间点的骨髓染色体及BCR-ABL，34例(53.97%)患者达到EMR，29例(46.03%)患者未达EMR，在EMR失败的患者按6个月BCR-ABL水平分成的不同亚组中，6个月BCR-ABL≤1%患者与EMR组未显示出差异(P>0.05)；6个月BCR-ABL 1-10%及6个月BCR-ABL>10%患者与EMR组比较均存在统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2TKI治疗后不同BCR-ABL水平分组预后比较[例(%)]

组别3个月6个月例数(%)18月CCyR24月MMRⅠ组BCR-ABL≤10%-3432(94.12)30(88.24)Ⅱ组BCR-ABL>10%BCR-ABL≤1%65(83.33)4(66.67)Ⅲ组BCR-ABL>10%BCR-ABL 1%～10%85(62.50)①3(37.50)①Ⅳ组BCR-ABL>10%BCR-ABL>10%154(26.67)①3(20.00)①

注：与Ⅰ组比较，①P<0.05

3 讨论

慢性髓性白血病(CML)是一种恶性克隆性疾病，传统的干扰素及小剂量化疗的方法难以达到很好的血液学和细胞遗传学缓解[3]，TKI的出现显著改善了CML的预后，指南把达到CCyR和MMR作为TKI治疗的最佳反应，达到CCyR及MMR预示着良好的预后。但在TKI治疗后仍有部分患者出现治疗失败，需要转换其他治疗方式。如何识别这部分预后不良的患者显得尤为重要。

Sokal积分系统是评价CML患者危险度的一个重要工具[4]，为了验证其在TKI时代的预后价值，本文分析了62例CML-CP患者的Sokal积分，发现其与TKI治疗后3个月疗效相关，与6个月及12个月结果未显示出相关性。刘景华等观察到Sokal低中危患者更易达到3个月BCR-ABL<10%[5]，与本文的结果相符； N.Iriyama等也发现Sokal评分可以预测3个月、6个月的TKI疗效，但不能预测12个月的疗效[6]，与本文在3个月及12个月的结果一致。据此本研究推测在TKI时代，Sokal评分可以预测CML-CP患者TKI治疗3个月的反应，对于远期预后不具有良好的价值。早期分子生物学反应(EMR)对CML患者的预后有着重要的价值已获多数学者认可，Marin D、Neelakantan P等均根据各自不同的研究提出早期干预可以根据3个月的分子学反应来确定[7-8]。目前对3个月未达BCR-ABL<10%的患者(EMR失败)，如何根据6个月的BCR-ABL结果来识别其中预后良好的患者研究较少。本文把EMR失败患者在治疗后6个月按BCR-ABL不同水平分成不同的亚组，发现EMR失败组在治疗后6个月BCR-ABL≤1%与EMR组疗效无显著性差异，而BCR-ABL 1-10%及BCR-ABL>10%均与EMR组存在统计学差异。据此本文推测CML-CP患者TKI治疗后EMR失败的患者中6个月BCR-AB≤1%仍能提示良好的预后，推测与3个月BCR-AB≤10%一样可以作为早期干预的依据之一。