血小板计数在急性髓系白血病化疗后的动态变化及临床意义

刘 丽，吴广胜，王 燕，潘 欣，龙珍珠玛，农卫霞，章大谦

(1.石河子大学医学院，新疆 石河子 832000；2.石河子大学医学院第一附属医院血液科，新疆 石河子 832000)

急性髓系白血病(AML)是造血系统的恶性克隆性疾病，其特征包括白血病细胞异常增殖及正常造血细胞受损，主要表现为骨髓中髓系原始细胞明显增生而分化受阻，红系、巨核系发育相对成熟受阻。正常人体骨髓造血中，血小板(PLT)的产生依赖于造血干细胞和祖细胞向巨核系细胞的增殖和分化、成熟为大的多倍体巨核细胞并最终裂解为血小板。所以血小板来自于骨髓巨核细胞，其在外周血中的数量直接反映了骨髓中巨核系统的造血功能，是间接反映骨髓造血功能的重要指标[1-2]。而外周血血常规情况结合骨髓细胞学检查是评估患者是否达到缓解的重要指标。在 AML 的临床治疗过程中，通常在诱导化疗结束后2周复查骨髓象，根据骨髓残留白血病水平和骨髓增生程度，结合患者的基本体能状况进一步调整化疗方案。在临床实践中，是否有更早期、有效且简便的方法可以预测 AML 患者对疗效的反应。有研究表明，化疗后血小板计数增多者骨髓抑制期相对较短，生存期较长，提示化疗后血小板计数可能是评估AML患者疗效的重要指标之一[3-4]。而AML化疗后外周血小板计数水平能否直接预测 AML 患者的治疗效果，这两者之间的关系目前国内外报道均较少，本研究试图通过对AML患者诱导化疗后不同时间点外周血小板计数情况进行动态观察，为临床上评估 AML疗效提供一个简单易行的早期预测指标。

1 资料与方法

1.1一般资料：收集2007年1月～2017年1月石河子大学第一附属医院血液科明确诊断为AML患者的106例临床资料，排除姑息治疗、未接受标准化疗、急性早幼粒细胞白血病(APL)，骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增值性肿瘤(MPN)等疾病转化为AML及治疗相关性白血病。106例患者中男66例，女40例；年龄15～83岁，平均52岁；FBA分型：M113例，M265例，M417例，M510例，M61例。所有患者均符合FAB诊断分型标准。

1.2治疗方案：高白患者在诱导化疗前首先给予羟基脲进行预处理。106例患者均接受标准的“3+7 ”DA化疗方案 ：柔红霉素(DNR)(40～45) mg/m2×3 d+阿糖胞苷(Ara-c)100 mg×7 d)，同时给予输血、抗感染及对症支持治疗。

1.3疗效评价：参照《血液病诊断及疗效标准》(第3版)判定AML的疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、未缓解(NR)：①CR：白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板>100×109/L，白细胞分类中无白血病细胞，骨髓中原始细胞及幼稚细胞之和≤5%。②PR：骨髓中原始细胞及幼稚细胞之和>5%而<20%，或临床、血象中有一项未达CR标准。③NR：骨髓中原始细胞及幼稚细胞之和≥20%。

1.4观察指标：根据AML患者化疗后骨髓缓解情况，分为缓解组(CR+PR)46例，未缓解组(NR)60例，分别记录化疗后第10天、第14天外周血小板计数，研究AML患者在化疗后第10天PLT(20～50)×109/L、PLT>50×109/L的情况，以及第14天PLT>100×109/L的情况。结合血常规和骨髓细胞学检查结果，评价第10天、第14天PLT计数动态变化与骨髓缓解情况是否存在统计学差异。

1.5统计学方法：采用SPSS17.0统计软件进行数据处理，计量资料不符合正态分布以M(P25,P75)表示，比较采用秩和检验；计数资料采用频数、百分比表示，比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1诱导化疗前后PLT计数动态变化情况：急性髓系白血病患者化疗前的PLT计数差异无统计学意义(Z=-1.383，P>0.05)；在化疗结束后第10天，缓解组的PLT计数高于未缓解组，差异有统计学意义(Z=-6.935，P<0.05)；化疗结束后第14天，缓解组PLT计数同样明显高于未缓解组，差异有统计学意义(Z=-6.697，P<0.05)。见表1。

表1急性髓系白血病患者化疗前后PLT计数的动态变化(×109/L)

组别例数PLT(×109/L) 化疗前 化疗结束后第10天 化疗结束后第14天 缓解组(CR+PR)4643.5(27.75,122.25)54.5(43,67)①158(106.5,306.75)①未缓解组(NR)6038(20.25,86.5)15(11,23.75)33(12.25,79.5)

注：与未缓解组比较，①P<0.05

表2急性髓系白血病患者诱导化疗结束后第10天PLT计数恢复情况(例)

组别例数(20～50)×109/L>50×109/L缓解组(CR+PR)461825未缓解组(NR)60176χ2值4.605P值0.032

2.2诱导化疗结束后第10天PLT计数恢复情况：分析AML患者诱导化疗结束后第10天不同骨髓缓解组血小板计数回升水平，结果提示，在46例缓解组患者中，43例PLT≥20×109/L，其中25例>50×109/L；60例未缓解组患者中23例≥20×109/L，6例>50×109/L，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3诱导化疗结束后第14天PLT≥100×109/L所占比例比较：AML患者诱导化疗结束后第14天骨髓缓解组患者PLT≥100×109/L所占比例明显高于未缓解组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3急性髓系白血病诱导化疗结束后第14天PLT≥100×109/L所占比例比较[例(%)]

组别例数PLT≥100×109/L缓解(CR+PR)4640(87.0)未缓解组(NR)6013(21.7)χ2值44.397P值<0.01

3 讨论

急性髓系白血病是骨髓造血系统的恶性肿瘤性疾病，具有高度异质性，预后差别较大。同样的治疗策略与化疗方案对于不同的 AML 患者个体因素可能产生不同的治疗结局。患者临床和生物学特征是影响AML的重要预后因素，在诊断和治疗的早期对患者进行准确的临床预后分层，有助于进一步提高患者的缓解率，延长无病生存期和总生存期等。既往研究已确定的影响AML预后的因素包括年龄、白细胞计数、首次诱导化疗是否获得骨髓完全缓解等[5-7]，随着细胞遗传学、分子生物学等先进技术的出现和应用，这方面的探索越来越多的关注于染色体及相关基因突变[8]，但其对技术和设备要求较高，费用、实用性等方面限制了其应用。急性髓系白血病是一类造血干细胞的恶性疾病，发病迅速，一经诊断需立即治疗，虽可根据年龄、细胞遗传学、分子生物学等因素将AML进行危险分层，给予不同的巩固治疗，但目前尚无早期评价治疗疗效及个体患者对化疗药物敏感性的指标，积极探索评价 AML疗效的早期指标，制定合理的化疗方案，对提高骨髓完全缓解率以及延长生存期具有重要意义。

有文献报道AML的预后和化疗后骨髓的恢复均与细胞动力学有关[9-10]。关注于病程中与血小板相关的内源性血小板生成素(TPO)的研究提示，AML患者经诱导化疗获得骨髓完全缓解者在骨髓抑制期时内源性TPO明显升高，而此过程中TPO与血小板计数呈负相关，TPO促使血小板计数增多从而影响干细胞和白血病细胞[11]；外周血小板计数的减少、化疗后血小板计数恢复及增多贯穿于整个治疗过程[12-15]，而目前对于AML患者化疗后血小板计数与疗效的关系少有报道，本研究试图通过观察AML患者首次诱导化疗后不同时间点外周血小板计数的动态变化情况，以判断AML患者对化疗方案的反应，并以血小板计数预测患者的治疗效果，为临床上评估AML疗效提供一个简单易行的早期指标。

本文回顾性分析了我院106例接受标准诱导化疗的AML患者外周血小板计数的动态变化情况，发现AML患者诱导化疗后外周血小板计数变化与疗效有一定的关系：诱导化疗后获得缓解的患者中，在化疗结束后第14天PLT计数87%恢复到了正常水平，而未缓解的患者中仅有21.7% PLT计数恢复到正常，差异有统计学意义(P<0.01)。在化疗后第10天和第14天未缓解的患者其PLT计数均明显低于缓解患者的PLT计数，差异有统计学意义(P<0.05)，同样还发现在PLT恢复过程中，还存在PLT回升速度的差异，PLT的回升速度和白血病细胞对骨髓抑制的解除呈负相关，因此PLT回升速度还可以在一定程度上反映患者对化疗药物的敏感性，而未缓解患者的PLT较化疗前无明显变化，也提示了白血病细胞对骨髓正常造血功能的抑制仍未解除，导致白血病细胞更广泛地浸润骨髓，抑制巨核细胞生成血小板减少。所以造血功能的恢复与否及恢复的速度在一定程度上可以反映化疗药物对骨髓中恶性克隆细胞的清除效率，而骨髓中巨核细胞和外周PLT的数量可以作为其可靠的评价指标[15-16]，相对于有创性的骨髓检查，PLT计数可以作为便捷的早期监测指标。

目前AML患者多采用标准的DA化疗方案，要求尽可能在第一疗程化疗后能达到CR，然而因不同个体的白血病细胞生物学特性不同，以致对同一化疗方案的反应不一致，或对各种联合化疗方案存在各自不同的敏感性。因此，能早期观察化疗后AML患者的疗效，有效的预测患者对化疗药物的敏感性可以更好地指导个体化治疗，对于预后不良的患者可使患者获得及时的强化治疗或尽早实施造血干细胞移植，为患者争取更长的生存期。

综上所述，在临床治疗过程中通过动态监测AML患者诱导化疗后血小板计数变化，可间接反映骨髓的代偿及恢复情况，对预后的判断、疗效的观察以及预防出血发生等均有一定的价值，而且血小板恢复的时间较骨髓穿刺检查更早,因而可以简便、快速地反映疗效，有助于早期对临床治疗方案作调整, 避免长期无效治疗，可作为临床上早期监测的指标之一。