孕激素辅助应用对先兆早产患者妊娠结局及安全性的影响

何凤鸣，周菁，程眉，倪虹

流行病学报道显示，早产在世界范围内已成为引起新生儿严重并发症及死亡的主要原因，人数占死亡总数10%～20%[1-2]。早产儿脏器和循环系统发育多不成熟，往往合并智力低下、视听障碍等问题，故如何有效延长先兆早产患者妊娠时间，提高保胎效果及改善新生儿结局越来越受到社会的关注。以往临床治疗先兆早多采用盐酸利托君静脉滴注，已被多项研究证实可有效延长妊娠孕周，但在降低早产风险方面仍难以令人满意，且长期应用极易出现多种不良反应[3]。国外学者近年来研究证实，孕激素辅助应用能够提高先兆早产患者保胎效果和改善母婴结局[4]。本文旨在探讨孕激素辅助应用对先兆早产患者妊娠结局及安全性的影响，为治疗方案选择提供更多循证依据，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集杭州市余杭区第二人民医院2014年8月至2017年10月收治的先兆早产患者130例，以随机数字表法分为对照组和干预组，每组各65例。对照组患者平均年龄（28.25±3.49）岁，平均孕周（29.72±2.06）周，平均宫颈长度（13.33±4.90）mm，既往早产史18例（27.69%）。干预组患者平均年龄（28.18±3.43）岁，平均孕周（29.66±2.03）周，平 均 宫 颈 长 度（13.41±4.93）mm，既往早产史 20例（30.77%）。两组患者一般资料差异无统计学意义（＞ 0.05）。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：符合《早产临床诊断与治疗指南（2014）》诊断标准[5]，年龄≤40岁，单胎头位，孕周28～33周，患者及家属均知情同意。排除存在胎膜早破、羊水过少及妊娠期合并症，内分泌系统疾病，胎盘功能异常，胎儿先天畸形，凝血功能障碍，精神系统疾病及重要脏器功能不全。

1.3 治疗方法 给予对照组 2肾上腺素受体激动剂单用治疗，即盐酸利托君100mg加入5%葡萄糖溶液200ml中静脉滴注，初始滴速0.05mg/min，每10分钟增加滴速0.05 mg/min。观察宫缩停止后继续静脉滴注12～18 h，用药时间控制在48 h以内。干预组患者则在此基础上加用孕激素辅助治疗，即烯丙雌醇每次5 mg口服，每天3次，用药至孕周超过36周或分娩停止。

1.4 观察指标 （1）记录48 h和7 d保胎有效例数，以宫缩停止，宫颈未见缩短并继续完成妊娠作为判定标准[5]，计算百分比；（2）统计早产率；（3）记录妊娠延长时间和分娩孕周，计算平均值；（4）新生儿结局指标包括新生儿体质量、并发症及死亡；其中并发症包括呼吸窘迫综合征、颅内出血、坏死性小肠结肠炎及败血症；死亡以孕周≥28周死胎、死产或分娩后7 d内死亡作为标准[5]；（5）记录患者胸闷、头晕头痛、一过性心动过速及血糖升高发生情况。

1.5 统计方法 采用SPSS19.0统计软件进行统计学分析；计量资料采用均数±标准差表示，采用 检验；计数资料采用 2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组保胎有效率和早产率比较干预组保胎有效率和早产率均显著优于对照组（ 2=10.24、11.07、9.50，均P＜0.05）。见表 1。

2.2 两组患者妊娠延长时间和分娩孕周比较 干预组患者妊娠延长时间和分娩孕周均显著多于对照组（t=3.19、2.40，均P＜0.05）。见表2。

2.3 两组新生儿结局比较 干预组新生儿出生体质量高于对照组（P＜0.05），干预组呼吸窘迫综合征及颅内出血发生率均显著低于对照组（均P＜0.05）；两组坏死性小肠结肠炎、败血症及病死率差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应发生率比较 对照组出现胸闷、头晕头痛、一过性心动过速及血糖升高分别为1、2、4和2例，不良反应发生率为13.85%；干预组出现头晕头痛、一过性心动过速及血糖升高分别为 3、1和 4例，不良反应发生率为12.31%；两组不良反应发生率差异无统计学意义（ 2=1.27，P ＞ 0.05）。

3 讨论

宫缩抑制类药物是目前临床治疗先兆早产主要药物之一，即通过抑制宫颈收缩避免即刻早产发生，加快胎肺成熟进程[6]。其中 2肾上腺素受体激动剂盐酸利托君已被美国妇产科医师学会（ACOG）推荐作为先兆早产一线用药。相关基础研究证实，其进入人体后可高效特异性结合子宫平滑肌细胞膜 2肾上腺素能受体，提高细胞内cAMP水平，抑制肌球蛋白轻链激酶激活，从而达到控制平滑肌收缩和延缓分娩的作用[7]。但近年来随访报道提示，单纯应用 2肾上腺素受体激动剂在降低早产风险方面效果欠佳，且多种药物不良反应亦导致患者治疗依从性和耐受性较差[8]。

国外学者研究证实，孕激素可降低先兆早产患者子宫收缩频率，诱发静止状态出现；孕激素能够降低前列腺素合成量，拮抗子宫平滑肌紧张或痉挛，促进缝隙连接形成，进而发挥促肾上腺皮质激素释放激素发挥间接效应，延长妊娠孕周及降低早产发生[9-10]。烯丙雌醇是一类人工合成羟孕激素类药物，其用于先兆早产治疗主要机制为高效特异性结合孕激素受体和子宫肌层 肾上腺素能受体，一方面可抑制局部子宫平滑肌收缩，维持子宫松弛状态；另一方面还能够增强胎盘滋养层细胞分泌能力，上调内源性孕激素合成量，激活催产素酶，而两方面协同作用最终可发挥降低子宫收缩敏感性和子宫收缩频率的作用[11-12]。本次研究结果中，干预组保胎有效率、早产率、妊娠延长时间、分娩孕周及新生儿体质量均显著优于对照组（均P＜0.05），这表明先兆早产患者加用孕激素在避免早产发生和促进胎儿发育方面具有优势。本文结果还显示干预组新生儿呼吸窘迫综合征和颅内出血发生率均显著低于对照组（P＜0.05），这显示给予孕激素辅助应用有助于降低先兆早产患者呼吸窘迫综合征和颅内出血发生风险，与既往研究结论相符[13]。但两组新生儿坏死性小肠结肠炎、败血症发生率及病死率差异均无统计学意义（均P＞0.05），笔者认为纳入样本量不足和单一中心因素制约是导致这一现象发生的主要原因。

表1 两组患者保胎有效率和早产率比较 例（%）

药代动力学研究提示烯丙雌醇口服生物利用度亦＞95%，入血后2 h即可达浓度峰值，且均已尿液形式代谢排出体外，故药物不良反应轻微。本次研究结果中，两组患者不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），这证实强孕激素辅助用于先兆早产患者治疗安全性与 2肾上腺素单用相当。

综上所述，孕激素辅助用于先兆早产患者治疗能够显著改善保胎效果，避免早产发生，降低新生儿相关并发症和死亡风险，且未加重药物不良反应。

表2 两组患者妊娠延长时间和分娩孕周比较

表3 两组新生儿新生儿结局比较