短期应用碳酸镧对持续非卧床腹膜透析患者血磷和成纤维细胞生长因子23的影响

徐鹏杰，张豪杰，裘晓蕙，王芳，褚宇东，仉超，刘江

终末期肾脏病（ESRD）患者普遍伴随钙磷代谢紊乱，高磷血症是维持性透析患者的常见并发症，难以控制的高磷血症常引起继发性甲状旁腺功能亢进及血管钙化，并增加透析患者的心血管疾病死亡风险和全因死亡率[1-2]。目前，针对高磷血症的治疗方法主要是饮食控制、透析和口服磷结合剂等。尽管饮食调节及加强透析在一定程度上可以控制血磷升高，但绝大多数ESRD患者需要长期服用磷结合剂。碳酸镧是不含铝和钙的新型磷结合剂，目前已在临床应用十余年，不管是血液透析患者，还是腹膜透析患者，其有效性和安全性都得到了证实[3-4]。目前关于该药对持续非卧床腹膜透析（CAPD）患者血清成纤维细胞生长因子（FGF23）及-Klotho水平影响研究尚不多。本研究旨在评价短期应用碳酸镧咀嚼片治疗CAPD患者高磷血症的效果及对血清FGF23-Klotho水平的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年6月至2017年12月因ESRD在宁波市医疗中心李惠利东部医院肾内科随访的CAPD患者，符合：（1）年龄≥18岁，性别不限；（2）接受CAPD超过3个月，透析方案在整个研究其间保持不变；（3）避免试验阶段膳食变化；（4）之前未服用磷结合剂和活性维生素D至少2周；（5）两周洗脱期结束时血磷＞1.78 mmol/L；（6）愿意并且能够提供知情同意。排除吞咽困难或障碍、肠梗阻、严重便秘；妊娠或哺乳；联合血液透析患者；恶性肿瘤、感染、已行甲状旁腺手术或器官移植手术患者。

1.2 方法 记录患者的性别、年龄、透析龄，以及用药前后的血磷、血钙（血清白蛋白校正钙）、血清肌酐（Scr）、血全段甲状旁腺激素（iPTH）、血清FGF23及-Klotho。采用人FGF23和-Klotho蛋白酶联免疫吸附（ELISA）试剂盒（武汉优尔生）测定血清FGF23和-Klotho蛋白浓度。碳酸镧（Fosrenol，英国，500 mg/片）起始剂量500 mg，每天3次，随餐服用；两周后如果血清磷＞1.78 mmol/L，继续每天3片；血清磷＜1.78 mmol/L，减为每天2片（中晚餐时随餐服用）。

1.3 统计方法 采用SPSS19.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 共30例CAPD患者入选，1例因肾移植退出，2例因经济原因退出，1例因口腔异味退出，2例因胃肠道反应退出，完成随访24例。其中男12例，女12例；年龄22～65岁，平均（46.38±11.83）岁；透析3～129个月，平均（50.29±33.80）个月。基础病：慢性肾小球肾炎22例，ANCA相关血管炎1例，Alport综合征1例。

2.2 碳酸镧治疗前后指标变化 以血磷控制在1.78 mmol/L以内达标，治疗2周后19例患者血磷达标，4周后22例达标。治疗后2周和4周，患者的血钙和Scr与治疗前差异均无统计学意义（均＞ 0.05）；血磷和FGF23均较治疗前下降（均＜0.05）；血清-Klotho均较治疗前升高（均＜0.05）；治疗后2周iPTH水平与治疗前无明显变化（＞ 0.05），但治疗后4周iPTH水平较治疗前下降（＜ 0.05）。见表 1。

2.3 不良反应 未出现严重不良反应，胃肠道反应2例，均表现为便秘，加用乳果糖15～30ml/d缓解。

3 讨论

ESRD患者的血磷排泄显著减少，高磷血症在透析患者中相当普遍，可导致严重的并发症，且其与心血管疾病的发病率和病死率相关[5-6]，所以控制高磷血症对改善ESRD患者生活质量和预后有重要意义。控制高磷血症的主要措施包括限制饮食中磷摄入、充分透析、使用磷结合剂及切除甲状旁腺等。K/DOQI指南建议对CKD5期伴高磷血症者，每天磷摄入量为800～1000mg。但大多数患者仅靠控制饮食中磷的摄入难以达到治疗目的，而且过度饮食控制会造成蛋白质摄入不足导致营养不良。常规血液透析约每周清除磷1 000 mg，远远低于饮食摄入的磷，腹膜透析每周磷的清除量高于血液透析，也不足以维持血磷平衡。残余肾功能对血磷的清除起重要作用，但当残余肾功能丧失后，CAPD患者的血磷明显升高，大部分患者需口服磷结合剂来控制血磷。有短期研究发现，碳酸镧可显著降低血磷水平，血磷水平在第1周就显著下降，在第2周使血磷水平降低到正常范围，并持续使血磷水平维持在目标范围[7]。本研究显示，CAPD患者服用碳酸镧治疗后血磷在2周后就明显下降，19例达标，维持治疗4周后有22例患者达标，疗效显著；而iPTH水平在治疗2周时无明显下降，至4周时才有显著下降。临床研究证实 FGF23能够对近端肾小球管上的2钠磷转运蛋白活性起到一定的抑制效果，从而对磷的重吸收起到阻碍效果，而FGF23发挥作用需要与细胞膜上的FGF23受体1结合，FGF23受体1与细胞膜上的另一蛋白Klotho结合形成FGF23的专性结合位点，参与体内磷代谢的调节[8-9]。本研究显示，碳酸镧治疗2周后，随着血磷下降，血FGF23水平早期即出现下降，而血Klotho水平显著升高，可能作为钙磷代谢紊乱检测指标，血磷和FGF23的联动性更好。而且碳酸镧治疗过程中未出现严重不良反应，主要不良反应为胃肠道反应，多通过干预后可耐受，安全性良好。

表1 碳酸镧治疗前后指标变化

综上所述，碳酸镧治疗CAPD患者具有降磷效果快，不良反应小，临床依从性好，还可以降低血清FGF23水平和升高血清Klotho水平，但以前高昂的价格限制了其应用，目前碳酸镧已被纳入社会医疗保险，相信会有更多的临床研究数据，并会给ESRD患者带去更好的生活质量和预后。