小剂量激素联合环孢素A和来氟米特多靶点免疫抑制在老年特发性膜性肾病中的应用价值

朱莺斐

膜性肾病是造成成人肾病综合征的常见病因，分为特发性膜性肾病和继发性膜性肾病。特发性膜性肾病在老年患者中发病率较高，且治疗效果差、并发症多，临床主要采用药物治疗，常用药物包括环磷酰胺、激素等免疫抑制剂[1]。近年来临床开始应用激素联合来氟米或环孢素A治疗，但来氟米特和环孢素A剂量较大时患者易出现不良反应，并且药品价格昂贵，所以难以广泛应用。本研究观察老年特发性膜性肾病患者应用小剂量激素联合环孢素A和来氟米特多靶点免疫抑制治疗的效果和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择浙江省东阳市中医院2016年7月至2017年6月收治的老年特发性膜性肾病患者80例，均经肾活检确诊，血肌酐＜132.6 mol/L，尿蛋白定量＞3.5 g，年龄60～75岁；排除因肿瘤、肝炎、系统性红斑狼疮引发的继发性膜性肾病，存在结核病、慢性感染、慢性肝病、糖尿病、心脑血管疾病及药物过敏者。依据随机数字表法分为实验组和常规组，各40例。实验组男21例，女19例；年龄60～74岁，平均（63.56±7.56）岁；膜性肾病分期：Ⅰ期27例，Ⅱ期13例。常规组男20例，女20例；年龄62～75岁，平均（64.12±8.32）岁；膜性肾病分期：Ⅰ期26例，Ⅱ期14例。两组上述资料差异均无统计学意义（均＞ 0.05）。

1.2 方法 实验组应用尼泼松（浙江仙琚制药股份有限公司；国药准字H33021207）0.5mg·kg－1·d－1+环孢素A（杭州中美华东制药有限公司；国药准字H10960122）2 mg·kg－1·d－1+来氟米特（苏州长征-欣凯制药有限公司；国药准字H20000550）10mg/d，连续服用8周后调整尼泼松剂量，每2周减少5 mg，直至10 mg/d。常规组应用尼泼松1 mg·kg－1·d－1+环磷酰胺（通化茂祥制药有限公司；国药准字H22026738）100 mg/d治疗，连续服用8周后调整尼泼松剂量，每2周减少 5 mg，至 0.5 mg· kg－1· d－1时维持4周，直至10mg/d。环磷酰胺总服用量达到10 g时停用。若患者存在明显水肿，则加用呋塞米或氢氯噻嗪；若患者血压升高，则加用 受体阻断剂、钙拮抗剂，不可使用具有降低尿蛋白作用降压药，例如血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂；若患者血糖较高，则皮下注射胰岛素或应用阿卡波糖；若患者合并感染，则加用敏感抗生素。在本研究中为避免实验结果偏倚，在征得患者及家属知情同意下，均未给予白蛋白及白蛋白类药物。

1.3 观察指标 于治疗前，治疗后1、3、6个月观察两组患者24 h尿蛋白定量及血浆清蛋白，并观察两组疗效及不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准 完全缓解：血浆清蛋白＞35g/L，24h尿蛋白定量＜0.3g/d，血肌酐正常；部分缓解：血浆清蛋白＞30g/L，24h尿蛋白定量＜3.5g/d，血肌酐正常；无效：不符合以上标准。总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。

1.5 统计方法 使用SPSS19.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用 检验，计数资料比较采用2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组临床疗效比较 例

2 结果

2.1 两组疗效比较 治疗1个月，两组总有效率差异无统计学意义（ 2=0.050，P＞0.05）；治疗后3、6个月，实验组总有效率高于常规组（ 2=4.943、7.813，均P＜0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后尿蛋白定量、血浆清蛋白比较 治疗1、3、6个月后，两组血浆清蛋白水平均高于治疗前，尿蛋白定量均低于治疗前（均P＜0.05）。治疗后3、6个月，实验组血浆清蛋白水平高于常规组，尿蛋白定量水平低于常规组（均P＜0.05）。见表2。

2.3 两组不良反应情况 实验组不良反应发生率为12.50%，明显低于常规组的 40.00%，差异有统计学意义（ 2=47.813，P ＜ 0.05）。见表 3。

3 讨论

老年特发性膜性肾病多表现为肾病综合征，部分患者发展为终末期肾病，需接受肾脏替代治疗。近年来临床开始应用免疫抑制剂和激素，这大大降低了终末期肾病的发生率[2]。激素是临床中治疗膜性肾病的经典药物，但相关研究显示单纯应用激素治疗特发性膜性肾病效果并不显著，需要和免疫抑制剂或细胞毒性药物联合治疗[3]。近年来特发性膜性肾病治疗中开始应用来氟米特、环孢素A及霉酚酸酯等，但这些新型免疫抑制剂应用中仍存在一定问题[4]。激素联合他克莫司或环孢素A，相对于传统联合环磷酰胺方案虽然具有更好的短期疗效，但是却会产生诸多不良反应和复发。另外他克莫司、环孢素A等药品价格较高，普通患者难以承受[5]。

环孢素为钙调磷酸酶抑制剂能够对T细胞发生作用，进而抑制免疫反应，能够在实现抗尿蛋白功能的基础上，对足细胞直接发生作用，促进尿蛋白排泄量降低。来氟米特能够对络氨酸激酶的活性和细胞黏附形成抑制，通过控制中性粒细胞趋化和表达，减少抗体的分泌和产生，抑制核因素kB活化，对炎症因子表达形成阻断，最终实现抗炎的功能[6]。本研究显示，实验组治疗3、6个月后的总有效率均高于对照组（均P＜0.05）。且治疗1、3、6个月后两组血浆清蛋白水平高于治疗前（均P＜0.05），尿蛋白定量低于治疗前（均P＜0.05）。且实验组各项指标均优于常规组（均P＜0.05）。与高山林等[7]的结果基本一致。这提示联合上述三类药物治疗可有效改善降低尿蛋白水平，减轻肾损害，提高临床疗效。同时，实验组不良反应发生率低于常规组（＜0.05）。这提示三类药物联合应用不良反应较低，安全性较高，这可能与三类药物的共同作用起到了增效减毒作用，且激素用量较小，不良反应较少有关。

表2 两组治疗前后尿蛋白定量、血浆清蛋白比较

表3 两组不良反应情况 例

综上所述，针对老年特异性膜性肾病患者，给予小剂量多靶点免疫抑制方案治疗，不仅疗效显著，而且具有更高安全性。但基于本研究病例不多，有待进行大样本、多中心的临床验证。