茂名地区 410例婴幼儿染色体异常结果分析

李佩佩 聂俊玮 黄 丹

染色体病是遗传物质的改变而引起的疾病，人类染色体发生数目异常或结构畸变时，甚至是微小的结构畸变，都将导致许多的基因增加或缺失，或者因染色体重排，引起多种异常的染色体病。受累个体可出现智力低下、发育不良、五官不正、四肢畸形、心肾功能不全或器官系统的异常所导致的病症等。而通过对来我院就诊疑似染色体异常的婴幼儿进行细胞遗传学的检查，以及时发现染色体异常的患儿。为染色体异常患儿早发现、早诊断提供科学的理论依据，并可及早对染色体异常患儿进行干预，通过早期智力开发和体格锻炼，改善患儿的生活质量。本文对2007年1月-2017年12月11年间在我院检出染色体异常的410例婴幼儿患者核型分析的结果进行统计分析，探讨茂名地区婴幼儿染色体异常的所占的比例，为提倡优生优育，普及产前筛查及产前诊断的重要性提供科学有力的依据。

1 资料与方法

1.1 对象 选择2007年1月-2017年12月我院儿科、新生儿科、儿童保健科来就诊的2119名疑似染色体异常婴幼儿患者,年龄0～3岁。疑似染色体异常的婴幼儿检查指征有：有明显的先天畸形、疑似先天愚型患儿、有遗传病史的家系、外生殖器异常、肛裂、肛门闭锁、抱养儿及部分家属自己提出检查的。

1.2 方法 采集疑似染色体异常婴幼儿患者的外周血2 ml(肝素抗凝)，取0.3 ml/0.5 ml/瓶外周血接种于淋巴细胞培养中充分混匀，每位疑似患者接种两瓶(达辉和迪拜各一瓶)，培养72小时，加秋水仙素将细胞终止在中期，进行收获、G显带、染色体核型分析。采用常规的G显带分析法，每一位患者常规计数25个中期分裂相，核型分析5个，异常核型增加分析数量，若是嵌合体则计数100个中期细胞，根据国际人染色体命名体制分析确定染色体异常结果，必要时增加C显带和N显带检查。

2 结果

所调查2119人疑似染色体异常的婴幼儿患者进行细胞遗传学检测，检出染色体异常患儿410例(包括多态)，在疑似染色体异常婴幼儿中染色体异常比率占19.3%(410/2119)。

染色体数目异常 335例，占异常核型比率的81.7%(335/410)，其中性染色体异常17例，占异常核型比率的4.1%(17/410)，常染色体数目异常 318例，占异常核型比率的77.5%(318/410)，常染色体数目异常中标准型21三体291例，占异常核型比率的71.1%(291/410)，易位型21三体16例，占异常核型比率的3.9%(16/410)，18三体 10例，占异常核型比率的2.4%(10/410)，13三体1例，占异常核型比率的0.2%(1/410)。

染色体结构异常49例，占异常核型比率的12.0%(49/410)，其中额外的未知来源染色体片段5例，占异常核型比率的1.2%(5/410)，衍生染色体4例，占异常核型比率的1.0%(4/410)，染色体平衡易位3例，占异常核型比率的0.7%(3/410)，染色体片段缺失9例，占异常核型比率的2.2%(9/410)，染色体的臂内倒位和臂间倒位共22例，占异常核型比率的5.4%(22/410)，嵌合体4 例，占异常核型比率的1.0%(4/410)。

染色体多态性26例，占异常核型比率的6.3%(26/410)。染色体异常检出情况见表1。

从表1看出21三体综合症在婴幼儿中占异常核型比例最大，占异常核型74.9%，也是我院出现的最常见的染色体病，也是我们值得重视的染色体病。下面是统计2007年-2017年11年间每年21三体(标准型和易位型)占异常核型的比例进行分析，详见表2、图1。

表1 410例异常染色体检出情况 (n)

3 讨论

常染色体数目异常以三体型为主，占异常核型的77.6%(338/410)，通过数据看出，21三体综合征是新生儿染色体病中最常见的染色体异常，与文献报道一致[1]。根据上图数据统计，发现三体型有标准型21三体综合症、易位型21三体综合症、18三体综合症、13三体综合症。除了21三体综合症、18三体综合症、13三体综合症有可能存活至孕晚期甚至足月分娩，其它三体型均在早中期就以流产而结束，所以在我院检测的婴幼儿当中未发现其它常染色体数目异常，还有其它严重的染色体异常在妊娠的早期或中期也以流产方式而结束妊娠，所以本次检测异常核型有21三体综合症、18三体综合症、13三体综合症，标准型21-三体综合症最多占异常核型的71.1%(291/410)，易位型21三体综合症占异常核型的3.9%(16/410)。由于茂名地区比较偏远，而检测出21三体患儿父母大部分是来自农村，对染色体病的意识淡薄和地域问题，所以21三体综合症是我院最常见的染色体病，也是最值得关注的染色体病，所占比率最大，占染色体异常核型比率的74.9%(307/410)，低于文献报道的新生儿21三体综合症占异常核型的90.96%[2]。18三体综合症占异常核型的2.4%(10/410)，13三体综合症占异常核型的0.2%(1/410)。根据来我院的21三体综合症患儿的临床表现，发现21三体综合症患儿有通贯手, 眼距宽、耳位低、眼裂小、面容较特殊等异常表型。18-三体综合征是仅次于先天愚型的染色体三体征, 患儿均表现为不同程度的出生低体重、小口、小颌、多发畸形, 并有新生儿湿肺、先天性心脏病等。1例13三体出生后2天死亡，严重畸形，心肾功能异常。根据随访追踪发现，21三体综合症、18三体综合症、13三体综合症的患儿父母绝大部分来自偏远农村，对产前筛查和产前诊断意识淡薄，甚至不了解，所以造成21三体综合症、18三体综合症、13三体综合症患儿的出生，也有少数患者临近市区，抱着侥幸心理不进行正规产检，而引起染色体异常患儿的出生。

表2 2007-2017年21三体异常检出情况

图1 2007-2017年异常染色体检出情况

性染色体数目异常有Turner综合症，占异常核型的2.2%(9/410),是人类单体中最常见的典型病例，因为单体患者细胞中缺少一条染色体将造成基因组严重失衡，所以绝大多数(55.17%～90%)是在胚胎期流产[3]。在我院9例Turner综合症患儿当中有3例是新生儿科患儿出生时体重轻、小下颌、蹼颈、肘外翻等畸形。另外6例是来我院儿童保健科体检，年龄在6个月～三岁之间，发现身高不达标，反映稍差。XYY综合症、XXY(克氏)综合症、XXX综合症各占异常核型的1.0%(4/410)、0.7%(3/410)、0.2%(1/410),此三种性染色体三体病例耐受性较大，婴幼儿期无特殊症状，该患儿因来本院儿童保健科体检行细胞学检查时发现的性染色体异常。

染色体结构异常中有易位、环状、额外的未知来源的染色体片段(add)、衍生、缺失、倒位。结构异常占异常核型比例最大的是倒位5.4%(22/410)，其中有1号染色体倒位1例,其核型分析结果是46,XY,inv(1)(p11q21)；2号染色体倒位1例，其染色体核型分析结果是46,XY,inv(2)(p13q11.2)；8号染色体倒位1例，其核型分析结果是46,XX,inv(8)(q23q24)；9号染色体倒位17例,其核型分析结果是46,XX/XY,inv(9)(p11q13)。从核型分析结果看出有19例属于臂间倒位，1例是臂内倒位，Y染色体倒位除外。另Y染色体倒位2例，根据遗传随访发现此家系男性Y染色体均发生了倒位，其表型正常，没有发现不良生育史，与文献报道一致[4]。因而染色体发生倒位时基因顺序被颠倒，但没有遗传物质的缺失，所以患者表型正常。也有学者认为[5]，9号染色体臂间倒位的遗传效应主要取决于缺失和重复片段大小，若倒位片段越长，娩出畸形儿的风险率越高；倒位片段越小，娩出畸形儿风险较小。因此，加强携带者的检出及携带者孕期的产前诊断以防止异常患儿的出生是非常必要的。缺失占异常核型的2.2%(9/410)，有4号染色体短臂末端缺失2例，其染色体核型分析结果是46,XX/XY,del(4)(p16)；5号染色体短臂末端缺失4例(猫叫综合症)，其染色体核型分析结果是46,XX/XY,del(5)(p15)；13号染色体长臂末端缺失1例,其染色体核型分析结果是46,XX,del(13)(q22);14号染色体长臂末端缺失1例,其染色体核型分析结果是46,XY,del(14)(q32);18号染色体短臂末端缺失1例，其染色体核型分析结果是46,XX,del(18)(p11.2),患儿分别有不同程度的发育异常，呼吸困难，抽搐，精神差等一系列的不良反应。衍生染色体占异常核型1.2%(4/410)，此4例染色体异常的患儿都是新生儿，临床特征有呼吸衰竭、高危儿、并有不同程度的发育不良及器质性的异常,根据遗传咨询要求其父母行染色体检查，发现有4例患儿是因为父母其中一方有染色体的平衡易位，这4例染色体衍生染色体患儿的结果分别是：46,XY,der(4)t(4;10)(p15.2;q26.1)pat、46,XX,der(X)t(X;22)(q21.2;q11.2)pat、46,XY,der(21)t(X;21)(p22.1;p11.2)mat、46,XY,der(6)t(5;6)(q23;q25)pat。即平衡易位的个体在与正常配子受精后所形成合子中，大部分(16/18)都将形成单体或部分单体、三体或部分三体患儿而导致流产、死胎或畸形儿的出生，只有1/18是易位携带者，1/18是正常的，而我院4例衍生染色体患儿是因为某条染色体形成部分单体和某条染色体部分三体而引起的染色体异常的患儿。额外不明来源染色体片段(add)占异常核型1.2%(5/410)，该几名患儿父母不配合进一步遗传学检查，故不排除父母一方有平衡易位的可能或者细胞在减数分裂过程中发生突变而引起的。环状染色体占异常染色体的0.5%(2/410)，其中1例核型分析结果是：46,XY,r(13)(p13q34),是先天性肛门闭锁的新生儿；另一患儿2岁9个月，染色体核型分析结果是：46,XX,r(15)(p13q26)，表现出不会讲话，反应差，发育迟缓。平衡易位占异常染色体的0.7%(3/410)，此3例患儿表型正常，经遗传咨询发现因父方或母方是易位携带者。

多态性包括1号、9号、16号异染色质区增加或减少、D/G组的随体变异或随体柄增加、Y染色体的大小差异。我院统计发现多态占染色体异常核型的6.3%(26/410)，其中1号染色体异染色质增粗10例，16号染色体异染色质增粗6例，9号染色体异染色质增粗1例，13、14号染色体出现双随体各2例，15号染色体双随体1例，21号染色体双随体1例，22号染色体双随体2例，22号染色体随体增粗1例。为了证实染色体的多态性，我们对其多态性进行N显带技术和C显带技术，N显带技术是检测D/G组染色体随体数目的增加，C显带技术是检测1号、9号、16号异染色质区的增加或减少。根据N显带技术和C显带技术，充分证明了1号、9号、16号异染色质增粗，D/G组的双随体的出现，有效证明染色体多态性的存在。此外，多态性占异常核型6.3%，低于文献报道的新生儿脐血发生率8.89%[6]，一般认为多态性属于正常变异，不会引起临床症状，但有报道称D/G组的多态性与不良生育史有关[6]。

嵌合异常占染色体异常的1.0%(4/410),其中有2例是21三体综合症的异常嵌合，染色体核型分析结果分别是mos47,XX,+21[68]/46,XX[32],mos47,XY,+21[73]/46,XY[27],2例21三体核型所占比率分别是68%和73%，由于所占比例较大，患者表型表现出21三体综合症的一系列症状。1例是mos45X[74]/46,XY[26]，患儿临床表现尿道下裂，推测是与异常嵌合比例有关，1例是mos47,XY,+mar/46,XY，患儿年龄8个月，临床表现是精神运动发育迟滞，反映差，流口水，足外翻。

通过表2看出21三体每年检出的异常率，2007年-2012年21三体综合症患儿占疑似染色体异常婴幼儿的比率在35.7%～43.6%之间，可能是在这段时间里，人们对染色体病的了解较少，没有任何的防控措施，而茂名地区比较偏远和人们的认识度不高有着密切的关系，所以这几年当中21三体综合症患儿的出生率一直居高不下。其实21三体综合症形成原因主要是由于配子形成过程中发生了21号染色体的不分离引起的，是随机的，不可控制的，但是可以预防的。近年来，随着二胎政策的开放，高龄孕妇也越来越多，不管是孕妇还是医生，大家对染色体病的认知度不断提升，国家也采取三级防控预案措施，包括：一级预防措施，防止染色体疾病的发生，首先从婚检开始，即孕前检查；二级预防措施，减少染色体患儿的出生，即产前预防、产前筛查及产前诊断；三级预防措施，新生儿检查，染色体异常患儿的诊断和治疗，做到早诊断、早干预、早治疗。通过一系列的防控措施，大大降低了染色体异常患儿的出生，从2013开始，我院成立了产前诊断中心并取得产前诊断资质，通过我们的不断努力，从2013年-2017年21三体患儿的出生率逐年下降，到2017年下降至6.9%，说明人们的认识度大大提高的同时，产前筛查和产前诊断也发挥的非常重要的作用，从而使茂名地区染色体异常患儿的出生率也有明显的下降趋势。

通过对我院2007年1月-2017年12月410例染色体异常婴幼儿检查结果的分析，可见染色体病在婴幼儿患者中所占比重之大。目前，医疗条件和医疗水平的不断提高，来我院产检的孕产妇可进行免费的唐氏筛查和唐筛的超声检查，通过孕中期二联三联血清学筛查、产前超声检查、无创DNA筛查、羊水穿刺等一系列的检查，有效杜截染色体异常患儿的出生，特别是21三体、18三体、13三体患儿的出生，因此,对唐氏综合症进行产前诊断尤为重要[7]。在所筛查患儿中不乏因产妇未进行产前筛查和产前诊断而生下染色体异常患儿，此异常极易通过产前诊断而预防。对于有染色体异常家族史和高危患者人群进行

细胞学分析，有利于选择合理的预防和干预方案[8]，有效降低染色体异常患儿的出生率。因此通过细胞遗传学染色体的检查，为倡导优生优育，提高人口质量，减少染色体病患儿的出生，尽早诊断染色体病并进行早期干预非常重要。