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马方综合征临床表现及FBN1基因检测5例分析

2018-09-10杨明烽楼杨勇吕小辉王朝辉陈立军

浙江医学 2018年15期
关键词:马方修订版家系

杨明烽 楼杨勇 吕小辉 王朝辉 陈立军

马方综合征是一种常染色体显性遗传病,人群发病率约为6.5/10万[1]。因15号染色体上的FBN1基因突变导致其编码的原纤维蛋白1缺陷,引起心血管、眼、骨骼等多系统病变,主动脉瘤/夹层为其主要致死病变。诊断上目前多采用2010年的修订版Ghent方案[2],除根据临床表现外,FBN1基因检测已经成为一项重要的诊断手段。笔者对本院近年来诊治并作FBN1基因检测的5例马方综合征患者的临床表现资料进行了整理和分析,现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 本院2014年1月至2016年12月收治并完成FBN1基因检测的5例马方综合征患者,男3例,女2例,年龄19~37岁;就诊原因皆为主动脉病变,患者的一般资料见表1。

表1 5例马方综合征患者的一般资料

1.2 诊断方法

1.2.1 采用修订版Ghent诊断方案[2]根据这一方案,若患者无马方综合征家族史,但主动脉根部直径Z值≥2,合并晶状体脱位、FBN1基因突变、系统评分>7分,3者之一,或晶状体脱位合并FBN1基因突变并主动脉病变,则马方综合征诊断成立;对于有家族史的患者,具有晶状体脱位、系统评分≥7分、主动脉根部直径Z值≥2,三者之一诊断即成立。修订版Ghent方案系统评分共13项,腕征和拇指征(两征均阳性评3分,仅其中一征阳性评1分)、胸廓畸形(鸡胸2分、漏斗胸或胸部不对称 1分)、足跟畸形(2分,若仅平足1分)、气胸(2分)、腰骶部硬脊膜囊扩张(2分)、髋臼内陷(2分)、身体下部/上部或臂展/身高过大(1分)、脊柱畸形(侧凸或胸腰的脊柱后凸,1分)、肘关节外展受限(1分)、面部特征(1分)、皮肤牵拉纹(1分)、近视>3屈光度(1分)、二尖瓣脱垂(1分)。

1.2.2 其他检查方式 采用主动脉CTA检查评估主动脉病变,采用超声检查评估心脏情况,由眼科医师检查晶状体是否脱位及视力情况,详细询问每例患者的家族史并记录直系亲属的医疗情况。

1.3 FBN1基因检测和分析方法 取患者外周静脉血2 ml,置于乙二胺四乙酸抗凝管,外送深圳华大基因研究院提取基因组DNA,根据美国国立生物技术信息中心数据库中FBN 1基因的序列设计引物PCR扩增该基因的全部外显子及剪接位点区域,后采用芯片捕获高通量测序,检查获得的FBN 1基因致病突变,根据患方意愿,取患者和家系成员血样,采用Sanger法验证是否具有该突变。对比人类基因突变数据库进行分析,错义突变另利用Polyphen 2软件及SIFT软件预测其致病性并检索参考文献作判定,根据修订版Ghent方案,将无义突变、碱基缺失、碱基插入、剪接突变直接判定为致病突变。基因变异命名根据人类基因组变异协会建议的规则描述。

2 结果

2.1 5例马方综合征患者的系统评分结果 见表2。

表2 5例马方综合征患者的系统评分结果(分)

由表2可见,除例5外,其他4例患者系统评分总分均>7分。

2.2 5例马方综合征患者的FBN1基因检测结果 见表3。

表3 5例马方综合征患者的FBN1基因检测结果

由表3可见,例1、5为碱基缺失,例2为剪接突变,故直接判定为致病突变。例3、4为错义突变,根据Polyphen 2软件及SIFT软件预测,均为致病突变。例2和例3的FBN1基因突变既往文献已报道为致病突变[3-4]。例3的c.5540G>T突变使得原纤维蛋白-1的1847位氨基酸由半胱氨酸变为苯丙氨酸,鉴于该蛋白的半胱氨酸序列高度保守[5],具有重要功能,故该突变为有害。

其中例2、4、5进行了Sanger法验证,其测序峰图见图1。

由图1可见,例2、例5具有芯片捕获高通量测序发现的FBN1基因突变,例4经过包含其父母的家系验证,可见其父母都不具有c.4022A>G突变,故为新生突变。

图1 FBN1基因突变位点的Sanger法测序峰图(箭头指示突变的碱基,a:例2患者;b:依次为例4患者本人、其母亲、其父亲;c:例5患者)

3 讨论

马方综合征,最早由法国儿科医生Antoine Marfan所描述,并逐渐认识到马方综合征具有骨骼、眼、心血管三大系统病变,并阐明了其具有常染色体显性遗传方式,1991年Dietz等[6]确立了马方综合征由FBN1基因突变导致,在这一过程中,马方综合征的诊断标准也一直在演进,从主要根据临床表现的1988年柏林方案,到1996年Ghent方案,直至最新的2010年修订版Ghent方案,FBN1基因检测已经成为诊断马方综合征的重要手段。

分析本组患者,例5若不进行FBN1基因检测,则尚不能建立马方综合征诊断。且FBN1基因检测,除用于明确诊断外,对于有生育意愿者,如例1,还可以明确其是否适宜生育,避免将疾病遗传至下一代[7-8],这对于马方综合征这一重大遗传疾病具有显著意义。例2、3、4通过基因检测,不但查明了其致病突变,而且可用于明确家系中的其他成员的FBN1基因型,若通过费用低廉的针对该位点的Sanger法测序明确其具有该致病突变,则可在致死性主动脉病变发作前提前获得诊断,以进行相应的预防措施,包括服用β受体阻滞剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物以延缓主动脉根部扩张[9],若排除FBN1基因突变,则可避免相应的恐慌,此点对于家系中的幼儿尤其重要,因其可能尚无马方综合征的相关外显病变,无法进行临床诊断。

我们发现了3种鲜有文献报道的FBN1致病突变,进一步丰富了对于马方综合征和FBN1基因的认识。例1、5为碱基缺失形成框移突变,例2为剪切突变,都可造成原纤维蛋白1部分缺失,致严重功能障碍,这与既往报道相符[9],即与无主动脉病变的马方综合征相比,患有主动脉瘤/夹层者,FBN1基因的突变类型中相对严重的框移突变和剪切突变的比例更高。

本组中病例较少。芯片捕获高通量测序准确性相当高,但最好进行Sanger法验证,本组患者有2例未进行。此外,本组患者仅1例进行了家系验证,其余病例待后续进一步随访完善。

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