外周血PLT等相关参数预测和诊断卵巢恶性肿瘤的价值

李子军 郑雅琴 徐仙凤 刘敏

卵巢恶性肿瘤是妇科常见恶性肿瘤，亦是病死率最高的妇科恶性肿瘤[1]。卵巢恶性肿瘤早期往往无任何症状，70%的患者发现时已进入晚期（Ⅲ～Ⅳ期），5年存活率仅为40%[1]，而早期发现并诊断治疗后5年存活率可达90%，因此早期诊断十分重要。CA125是目前预测和诊断卵巢恶性肿瘤的首选指标[2]，但其灵敏度和特异度较低，临床诊断价值有限。目前虽然联合了人附睾蛋白-4[3]和影像学指标等进行诊断，但也仅仅提高了早期诊断卵巢恶性肿瘤的灵敏度，而且在基层推广受限较多，不宜在基层妇科临床实用。PLT、血小板/淋巴细胞比值（PLR）和中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）等外周血相关参数是反映炎症最常使用的指标，具有简单易行、成本低、可反复检测的优点。Karaman等[4]研究发现NLR在预测和诊断卵巢恶性肿瘤中有较高的临床价值，同时越来越多的研究发现PLT、血小板增多症与恶性肿瘤的发生、发展呈正相关[5-7]。基于上述炎症介质在恶性肿瘤的发生、发展与复发中的作用及其相关分子机制研究的成果[4-7]，笔者就PLT、PLR、NLR等外周血相关参数与卵巢恶性肿瘤预测和诊断的关系进行了深入研究，期望发现一个简单可行、适宜基层医院的可以预测和诊断卵巢恶性肿瘤的指标。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2006年1月至2016年1月因附件包块在本院住院的患者586例，所有患者术前均经B超检查或其他影像学检查发现附件包块。术后病理确诊卵巢来源的良性肿瘤患者236例，恶性肿瘤患者106例。根据国际妇产科联盟（FIGO）2009年卵巢癌临床指南中的临床手术分期标准对106例卵巢恶性肿瘤患者进行分期：Ⅰ期15例，Ⅱ期20例，Ⅲ期55例，Ⅳ期16例。其中Ⅰ期和Ⅱ期为早期，Ⅲ期和Ⅳ期为晚期。按照是否行“理想肿瘤细胞减灭术”分为理想减灭术组54例和非理想减灭术组52例。

1.2 方法 342例卵巢肿瘤患者术前1d及术后1周空腹采集外周静脉血4ml，置入含有乙二胺四乙酸二钾的血常规专用管，常温送检。采用全自动血液分析仪检测PLT、淋巴细胞计数及中性粒细胞计数，并计算PLR和NLR。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间和组内比较均采用Mann-Whitney U检验。将342例卵巢肿瘤患者PLT、PLR、NLR等外周血相关参数绘制ROC曲线，分析各参数的截断值、灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 342例卵巢良、恶性肿瘤患者手术前后PLT、PLR和NLR比较 卵巢良、恶性肿瘤患者手术前后PLT、PLR和NLR比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。但卵巢恶性肿瘤患者术前或术后PLT、PLR和NLR均高于卵巢良性肿瘤患者，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 342例卵巢良、恶性肿瘤患者手术前后PLT、PLR和NLR比较

2.2 外周血相关参数ROC曲线反应情况 将342例卵巢肿瘤患者PLT、PLR、NLR等外周血相关参数绘制ROC曲线（图1），评估AUC，并分析各参数临床诊断卵巢恶性肿瘤的理想截断值，根据各自理想截断值比较其各参数预测和诊断卵巢恶性肿瘤的灵敏度、特异度、PPV和NPV。在各自理想截断值下，NLR相较于PLT具有较高的灵敏度、特异度、PPV和NPV，相较于PLR具有较高的特异度、PPV和NPV，见表2。

2.3 106例卵巢恶性肿瘤患者手术前后PLT、PLR和NLR比较 106例卵巢恶性肿瘤患者中，因卵巢恶性肿瘤期别较晚而未能行“理想肿瘤细胞减灭术”的患者有52例，均为晚期，其中Ⅲ期36例，Ⅳ期16例；而行“理想肿瘤细胞减灭术”的患者有54例，其中Ⅰ期15例，Ⅱ期20例，Ⅲ期19例（均为浙江省肿瘤医院教授主刀）。理想减灭术组患者手术前后PLT、PLR和NLR比较，差异均有统计学意义（均P＜0.01）；非理想减灭术组患者手术前后PLT、PLR和NLR比较，差异均无统计学意义（均 P ＞0.05），见表 3。

图1 342例卵巢肿瘤患者外周血相关参数的ROC曲线

表2 342例卵巢肿瘤患者外周血相关参数ROC曲线反应情况

表3 106例卵巢恶性肿瘤患者手术前后PLT、PLR和NLR比较

3 讨论

1863年Vichow等首次把癌症和炎症细胞联系起来。越来越多的研究证实肿瘤相关炎症因子，如CA125、WBC、中性粒细胞、PLT等参与了肿瘤的发生、发展，并且和肿瘤预后密切相关[8-10]。

3.1 卵巢恶性肿瘤与PLT的关系 1872年Reiss首次报道了PLT升高可能与恶性肿瘤有关。近期研究发现实体恶性肿瘤的患者伴有不同程度的PLT增多现象，尤其晚期伴转移的恶性肿瘤，其PLT明显升高，可达30%～50%[11]。这在妇科恶性肿瘤领域，如外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌[12-13]中亦有研究证实，研究发现PLT可以作为预测和诊断卵巢恶性肿瘤的重要指标。众所周知，卵巢恶性肿瘤早期往往无任何症状，70%的患者发现时已进入晚期（Ⅲ～Ⅳ期），晚期卵巢恶性肿瘤患者5年存活率仅40%，而早期卵巢恶性肿瘤患者可达90%。本研究106例卵巢恶性肿瘤患者中，仅35例为早期，其余71例均为晚期，与Jemal等[1]报道一致。Zhang等[14]研究发现PLT升高可早期诊断卵巢恶性肿瘤，这与本研究相符。本研究从342例卵巢肿瘤患者PLT的ROC曲线分析得出：若将截断值设定在200.50时，灵敏度和特异度分别为92.50%和69.60%。但若将理想截断值提高可能获得更好的诊断和预测效果，有研究报道截断值设定在350.00时，其诊断晚期卵巢癌的灵敏度为98.00%，特异度达100.00%，PPV和NPV均获得理想结果[14-17]，这亦表明PLT的诊断高效性与其理想截断值明显相关。

3.2 卵巢恶性肿瘤与PLR和NLR的关系 研究发现PLR和NLR可以作为一个独立指标用于卵巢上皮性恶性肿瘤的早期诊断和分期[18-22]。本研究发现卵巢恶性肿瘤患者术前或术后PLR均高于卵巢良性肿瘤患者，其ROC曲线显示：理想截断值设定在50.76时，其灵敏度和特异度分别为100.00%和69.50%，而PPV和NPV分别为69.74%和78.93%。PLR具有较高的灵敏度，其特异度亦高于较临床常用的CA125（截断值设定在35IU/L时，特异度为65%），相对于PLT具有更高的灵敏度和相近的特异度，这与研究发现PLR相对于PLT在预测和诊断卵巢恶性肿瘤中有更高的临床价值基本相符[14,23]，故PLR有望作为预测和诊断卵巢恶性肿瘤的有效指标。NLR作为一个炎症指标，可用来评价中性粒细胞依赖性促肿瘤炎症和淋巴细胞相关抗肿瘤免疫反应之间的系统性的潜在平衡。研究发现多种不同部位恶性肿瘤（如胃癌[24]、结肠癌[25]、食管癌[26]、肺癌[27]等）患者 NLR 可呈高水平，提示高水平NLR可使机体处于促肿瘤炎症增加，而抗肿瘤免疫能力减弱的状态，并且与肿瘤患者预后相关。本研究发现卵巢恶性肿瘤患者术前或术后NLR均高于卵巢良性肿瘤患者，其ROC曲线显示：理想截断值设定在2.15时具有较高的灵敏度（98.00%）和特异度（83.02%），其PPV和NPV分别为97.25%和86.76%，可替代CA125来早期预测和诊断卵巢恶性肿瘤。

3.3 PLT、PLR和NLR对手术结局的评价 本研究发现卵巢恶性肿瘤患者术后PLT、PLR和NLR并未明显下降，这与相关研究结果[19,21-22,28]截然不同。进一步分析发现：本研究106例卵巢恶性肿瘤患者中，52例卵巢恶性肿瘤患者未能行“理想肿瘤细胞减灭术”，这可能是导致术后PLT、PLR下降不明显的原因，究其根源可能系基层医院缺乏妇科肿瘤专科医师，无法达到对晚期卵巢癌（Ⅲ～Ⅳ期）行“理想肿瘤细胞减灭术”的手术水准。进一步重新分组分析后发现行“理想肿瘤细胞减灭术”术后PLT、PLR和NLR均较术前明显下降，更能充分说明PLT、PLR和NLR可以用来评估和判断手术是否理想或彻底，进一步说明PLT、PLR和NLR术后下降或许可以用来预测卵巢恶性肿瘤的预后。近期，在《Cell Physiol Biochem》上发表了一篇有关评估NLR与卵巢恶性肿瘤预后意义的荟萃分析和系统评价[28]。该评价对包含3 854例患者的12项相关研究数据进行了Meta分析，以获得NLR对卵巢恶性肿瘤预后意义的更准确评估，该研究发现术前高NLR水平患者总体生存率较低（HR=1.69，95%CI：1.29～2.22），并且有更短的无进展生存率。本研究虽然未进一步研究NLR与生存率的关系，但通过行“理想肿瘤细胞减灭术”术后NLR明显下降及晚期卵巢恶性肿瘤术前较高NLR可以间接推断出NLR手术前后水平的变化对卵巢恶性肿瘤的预后和分期可能具有极其重要的临床意义，这亦完全符合国外研究结果[29-30]。

总之，外周血中肿瘤相关炎症细胞，如中性粒细胞，通过释放血管内皮生长因子、细胞生长因子、基质金属蛋白酶及NF-κB等一系列的炎症介质，促进肿瘤生长、转移和侵袭，并且诱发更多的炎症细胞参与。而在恶性肿瘤的进展中PLT的增加可能加强了肿瘤细胞的黏附性和聚集性，同时高PLT会释放和产生一系列血小板源性生长因子，如活化的血小板释放溶血磷脂酸，这一脂质信号分子与其相应的受体结合后可介导广泛的生物学效应[30-32]，这些效应包括促进肿瘤细胞的增殖、浸润、转移和抑制肿瘤细胞的凋亡，从而导致恶性肿瘤的发生及进展[33]。由此可见，NLR在预测和诊断卵巢恶性肿瘤方面具有较高的临床价值，同时PLT、NLR和PLR可作为评价手术彻底性的临床指标。