Apremilast不同用药方案治疗银屑病关节炎的疗效和安全性的系统评价

龚小芳 杨婷 何成松 冯碧敏 叶云 邹榆红 王国俊

摘 要 目的：系統评价Apremilast不同用药方案治疗银屑病关节炎的疗效和安全性，以探讨临床最佳用药方案（剂量、给药频率、疗程）。方法：计算机检索万方数据、维普网、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase、Ebsco和Cochrane图书馆、“www.clinictrials.gov”等，检索时限均为建库起至2018年3月27日，收集不同用药方案的Apremilast（试验组）对比安慰剂（对照组）治疗银屑病关节炎疗效[达到美国风湿病学会（ACR）评分标准改善程度≥20%（ACR20）的患者比例（ACR20应答率）、健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）评分]和安全性（不良反应发生率）的随机对照试验（RCT），对符合纳入标准的临床研究进行质量评价和资料提取后，采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。结果：共纳入6项研究，合计2 443例患者。Meta分析结果显示，从日剂量看，无论疗程为16周或24周，日剂量40 、60 mg患者的ACR20应答率、HAQ-DI评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；日剂量40 mg的患者腹泻[OR=0.69，95%CI（0.50，0.95），P=0.02]、头痛 [OR=0.65，95%CI（0.44，0.95），P=0.03]、恶心[OR=0.56，95%CI（0.40，0.77），P=0.000 5]的发生率显著低于日剂量60 mg的患者。从用药频率看，相同日剂量（40 mg）下，qd或bid患者的ACR20应答率、HAQ-DI评分、不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。从疗程看，当日剂量为40 mg时，给药16周和24周患者的ACR20应答率、HAQ-DI评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；当日剂量为60 mg 时，给药16周患者的ACR20应答率显著高于给药24周[OR=1.35，95%CI（1.08，1.71），P=0.01]，但HAQ-DI评分比较，差异无统计学意义（P=0.78）。但敏感性分析发现，剔除某异质性较大的研究后，疗程为16周时，日剂量40 mg患者的ACR20应答率显著低于日剂量60 mg的患者[OR=0.71，95%CI（0.55，0.92），P=0.02]；其余结果无明显改变。结论：Apremilast治疗银屑病关节炎，日剂量60 mg疗效较日剂量40 mg有优势，但随着用药时间延长，该优势逐渐减弱；16周的疗程可能已经足够，用药时间延长并未显著增加疗效；但具体用药方案仍应综合考虑患者的个体差异、依从性及经济负担。上述结果尚需更多高质量的临床研究加以验证。

关键词 银屑病关节炎；Apremilast；随机对照试验；Meta分析；疗效；用药方案

中图分类号 R751.05；R758.4+ 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）21-2985-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.24

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy and safety of different dosage regimens of apremilast in the treatment of psoriatic arthritis， and to investigate the optimal dosage regimens （dose， frequency of dosing， treatment course）. METHODS： Retrieved from Wanfang database， VIP， CJFD， CBM， PubMed， Embase， Ebsco and Cochrane library， “www.clinictrials.gov”， randomized controlled trial （RCTs） about therapeutic efficacy [the proportion of patients with ACR scoring criteria improvement degree≥20% （ACR20 response rate）； HAQ-DI score] and safety [the incidence of adverse drug event] of different regimens of apremilast （trial group） versus placebo （control group） in treatment of psoriatic arthritis were collected from database establishment to March 27， 2018. After quality evaluation and data extraction for clinical studies meeting inclusion criteria， Meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 statistical software. RESULTS： Totally 6 studies were included， involving 2 443 patients. The results of Meta- analysis showed that for daily dose， there was no statistical significance in ACR20 response rate or HAQ-DI score among patients with daily dose of 40， 60 mg whether treatment course was 16 weeks or 24 weeks （all P>0.05）. The incidence of diarrhea [OR=0.69， 95%CI（0.50，0.95）， P=0.02]， headache [OR=0.65， 95%CI（0.44，0.95）， P=0.03] and nausea in patients with daily dose 40 mg were significantly lower than patients with daily dose 60 mg. For dosing frequency， there was no statistical significance in ACR20 response rate， HAQ-DI score or the incidence of ADR among patients receiving same daily dose （40 mg） once a day or twice a day. For treatment course， when the daily dose was 40 mg， there was no statistical significance in ACR20 response rate and HAQ-DI score between 16 weeks and 24 weeks （all P>0.05）. When the daily dose was 60 mg， ACR20 response rate of patients receiving 16 weeks of treatment was significantly higher than that of patients receiving 24 weeks of treatment [OR=1.35， 95% CI（1.08，1.71）， P=0.01]； there was no statistical significance in HAQ-DI score （P=0.78）. Sensitivity analysis showed that after excluding the studies with great heterogeneity， when treatment course was 16 weeks， the response rate of ACR20 in patients receiving daily dose of 40 mg was significantly lower than those receiving daily dose of 60 mg [OR=0.71， 95%CI（0.55，0.92）， P=0.02]. There was no significant change from the original results. CONCLUSIONS： For apremilast in the treatment of psoriatic arthritis， therapeutic efficacy of patients receiving daily dose of 60 mg was better than those of patients receiving daily dose of 40 mg； as the extension of medication time， the advantage gradually weakened. 16 weeks of treatment course may be enough. Prolonged medication duration did not significantly increase therapeutic efficacy. For specific dosage regimens， individual differences， compliance and financial burden should be taken into account. The above results need to be verified by more high-quality clinical studies.

KEYWORDS Psoriatic arthritis； Apremilast； Randomized controlled trial； Meta-analysis； Therapetic efficacy； Dosage regimens

银屑病关节炎（Psoriatic arthritis，PsA）是与银屑病相关的炎性关节病，患者患有银屑病皮疹同时伴关节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍，部分患者还可有骶髂关节炎和/或脊柱炎，病程迁延、易复发、出现晚期关节强直[1]。银屑病患者发生银屑病关节炎比例高达30%，该病在一般人群中的发生率为0.3%～1%[2]。

银屑病关节炎治疗棘手[3-4]，需兼顾治疗关节炎和银屑病皮损，目前没有系统和规范的治疗方案。治疗目的多限于缓解疼痛和延缓关节破坏，治疗方案因人而异[5]。治疗药物主要为非甾体消炎药、抗风湿药等传统药物及生物制剂。但上述药物存在许多不足，如尼美舒利、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、环孢素、来氟米特等[6-8]，不良反应多或疗效差，而依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗等生物制剂[9-12]价格昂贵。

近年来，磷酸二酯酶4（Phosphodiesterase 4，PDE-4）抑制剂在治疗银屑病和/或银屑病关节炎方面取得较好的临床结果[13]，其可升高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，通过抑制部分炎性细胞因子的表达及增加抗炎介质的表达来发挥抗炎作用[14-15]。Apremilast是一种新的口服小分子磷酸二酯酶4抑制剂，可调节炎症介质[14]。目前研究主要为单一给药方案研究，如Apremilast 20 mg/次，bid，连续给药16、24周；或30 mg/次，bid，连续16、24周[18-24]；不涉及对不同用药方案的评价[16-17]。对才上市的新药，探讨其用药方案对临床疗效的影响，有助于确定其最佳的用药剂量、用药频率和疗程。故本研究旨在对Apremilast不同用药方案进行系统评价，以期探讨该药的最佳用药方案。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

国内外公开发表的随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法均纳入研究。语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象

根据人民卫生出版社《内科学》第8版确诊为银屑病关节炎的患者，性别、年龄及种族不限。

1.1.3 干预措施

试验组患者在三联或二联疗法或单一疗法中使用Apremilast（中文暂译为“阿普斯特”“阿瑞斯特”、商品名为“Otezla”、前期研究代号为“CC- 10004”）；对照组患者服用等剂量安慰剂。两组剂量、疗程不限。

1.1.4 结局指标

①达到美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）评分标准改善程度≥20%（ACR20）的患者比例（ACR20应答率）；②健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）评分；③不良反应发生情况。

1.1.5 排除标准

①动物实验；②非RCT，包括病例报告、社论、给编辑的信或没有对照组的研究；③研究对象非银屑病关节炎患者；④重复发表；⑤未提供相关结局指标；⑥无法获取全文；⑦未提供充分原始数据且向原作者索取数据无果。

1.2 检索策略

以“阿普斯特”“阿瑞斯特”“银屑病关节炎”“磷酸二酯酶4抑制剂”“Apremilast” “PsA”等为关键词检索万方数据、中文科技期刊数据库、维普网、中国生物医学文献数据库（CBM）；以英文检索词“Psoriatic arthritis” “PsA” “Phosphodiesterase 4 inhibitor” “Apremilast” “Otezla” “CC-10004” 等检索PubMed、Embase、Ebsco和Cochrane图书馆，检索时限均从建库起至2018年3月27日。同时检索临床试验网（http：//www.clinicaltrials.gov）。

1.3 资料提取与文献质量评价

按预先设计的资料提取表提取资料，包括纳入研究的一般资料，如作者或临床试验编号、病例数、年龄、用药方案等。由两位研究者根据纳入标准和排除标准独立筛选文献、提取数据，如遇分歧则进行讨论或请第三位研究者裁决。采用偏倚风险工具Cochrane 5.0.1对纳入的RCT進行偏倚风险分析。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。连续性和二分类数据分别使用加权均数差（WMD）和比值比（OR）及其95%置信区间（CI）表示，χ2检验和I 2统计评估异质性。如P>0.1且I 2<50%，则采用固定效应模型；反之，则采用随机效应模型。如主要结局指标数据丢失或不完整，联系相关作者或赞助商。必要时，按照Cochrane手册中的描述，从95%CI或标准误差计算标准差值。采用敏感性分析评价该研究所获得结论的稳定性。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

共检索得到853篇相关文献，去重168篇，阅读题目和摘要后排除综述类文献、非RCT、非临床研究、与研究不符等603篇，阅读全文后排除重复报道等76篇，最终纳入6篇文献，共6项RCT[18，20-24]，合计2 443例患者。纳入试验均为随机双盲临床试验，安慰剂对照试验。均口服Apremilast治疗银屑病关节炎。纳入研究基本信息见表1（“√”表示该研究报道了相关指标）。

2.2 文献质量评价结果

纳入6项研究[18，20-24]总体质量均较高，产生偏倚的风险较低，详见图1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 日剂量

（1）有效性（40 mg vs. 60 mg）。日剂量主要涉及40 mg和60 mg，给药频率均为bid。给药疗程为16周时：日剂量为40 mg时，16周试验组患者的ACR20应答率[OR=2.04，95%CI（1.58，2.64），P<0.001]、HAQ-DI水平[WMD=-0.11，95%CI（-0.16，-0.06），P<0.001]显著优于对照组；日剂量为60 mg时，16周试验组患者的ACR20应答率[OR=2.49，95%CI（1.97，3.14），P<0.001]、HAQ-DI评分[WMD=-0.16，95%CI（-0.21， -0.11），P<0.001]显著优于对照组，详见表2。

4项研究[20-23]（合计2 020例患者）试验组患者日剂量分别为40、60 mg，结果显示，给药疗程为16周时，日剂量40 mg患者的ACR20应答率数值上略低于60 mg的患者，但差异无统计学意义[OR=0.82，95%CI（0.59，1.14），P=0.24]；日剂量40 mg患者较60 mg的患者HAQ-DI评分略低，但差异亦无统计学意义[WMD=0.05，95%CI（-0.00，0.10），P=0.05]，详见图2A、B（图中Mean Difference即代表WMD，下同）。

给药疗程为24周时：日剂量为40 mg时，试验组患者的ACR20应答率[OR=2.35，95%CI（1.79，3.09），P<0.001]、HAQ-DI水平[WMD=-0.12，95%CI（-0.17， -0.07），P<0.001]显著优于对照组；日剂量为60 mg时，试验组患者的ACR20应答率[OR=2.43，95%CI（1.85，3.19），P<0.001]、HAQ-DI水平[WMD=-0.16，95%CI（-0.22，-0.11），P<0.001]显著优于对照组，详见表3。

4项研究[20-23]（合计2 020例患者）试验组患者日剂量分别为40、60 mg，结果显示，给药疗程为24周时，日剂量40 mg患者的ACR20应答率[OR=0.97，95%CI（0.67，1.40），P=0.88]和HAQ-DI评分[WMD=0.05，95%CI（-0.00，0.10），P=0.06]与日剂量60 mg患者比较，差异无统计学意义，详见图2C、D。

（2）安全性（40 mg vs. 60 mg）。本Meta分析纳入的符合Meta分析基本要求的研究中有5项研究[20-24]考察Apremilast安全性时观察周期均为24周，频率均为bid（仅有1项研究分析）。试验组患者腹泻[OR=0.24，95%CI（0.11，0.51），P=0.000 2]、头痛[OR=0.44，95%CI（0.29，0.65），P<0.001]、恶心[OR=0.27，95%CI（0.18，0.41），P<0.001]等不良反应的发生率显著高于对照组，详见表4。

4项研究[20-23]（合计2 020例患者）试验组患者日剂量分别为40、60 mg，其不良反应发生情况分析显示，日剂量40 mg患者腹泻[OR=0.69，95%CI（0.50，0.95），P=0.02]、头痛[OR=0.65，95%CI（0.44，0.95），P=0.03]、恶心[OR=0.56，95%CI（0.40，0.77），P=0.005]发生率显著低于日剂量60 mg患者，差异均有统计学意义，其他不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），详见表5。

2.3.2 用药频率

（1）有效性（bid vs. qd）。仅1项研究[18]（合计204例患者）试验组患者在日剂量均为40 mg、疗程均为12周时，涉及不同用药频率的比较。结果显示，按bid给药患者的ACR20应答率略高于qd，但差异无统计学意义[OR=1.38，95%CI（0.69，2.75），P=0.36]，但其CI较大；在HAQ-DI评分方面，两种方案基本无差异[WMD= -0.01，95%CI（-0.13，0.11），P=0.88]，详见表6。

（2）安全性（bid vs. qd）。仅1项研究[18]（合计204例患者）试验组患者在日剂量均为40 mg、疗程均为12周时，涉及不同用药频率的比较。两组患者各类不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），详见表7。

2.3.3 疗程

（1）有效性（16周vs. 24周）。共4項研究[20-23]（合计2 020例患者）试验组患者分别给药16、24周，给药频率均为bid。日剂量为40 mg时，给药16周与24周患者的ACR20应答率[OR=1.15，95%CI（0.91，1.45），P=0.26]、HAQ-DI评分[WMD=0.01，95%CI（-0.04，0.06），P=0.79]比较，差异均无统计学意义，详见图3A、B。日剂量为60 mg时，给药16周患者的ACR20应答率显著高于给药24周，差异有统计学意义[OR=1.35，95%CI（1.08，1.71），P=0.01]；但HAQ-DI评分比较，差异无统计学意义[WMD=0.01，95%CI（-0.04，0.06），P=0.78]，详见图3C、D。

（2）安全性（16周vs. 24周）。由于相关研究未涉及16周，故无法进行考察。

2.4 敏感性分析

对各结局指标纳入的研究逐一剔除后，仅日剂量分析结果与原结果略有差异：剔除1项研究[21]后，疗程16周时，日剂量40 mg患者的ACR20应答率较日剂量60 mg显著降低[OR=0.71，95%CI（0.55，0.92），P=0.02]；其余结果均与原结果无明显差异，说明本研究结果稳定性相对较好。

3 讨论

本次系统评价共纳入的6项研究，文献质量较高。总体而言，与安慰剂相比，Apremilast能显著提高ACR20应答率和HAQ-DI评分。该结果与Qu XY等[16]及程刚英等[17]研究一致，提示Apremilast治疗银屑病关节炎有重要的临床价值。

评估用药方案，从日剂量看，疗程为16周时，日剂量40 mg的ACR20应答率略低于日剂量60 mg，但差异无统计学意义（P=0.24）；在HAQ-DI评分方面，日剂量40 mg较日剂量60 mg评分略差，但其P值处于临界值（P=0.05），该结果有待扩大样本数进一步研究加以验证。疗程为24周时，日剂量40、60 mg患者的ACR20应答率、HAQ-DI评分比较，差异均无统计学意义（P均>0.05）。日剂量40 mg的患者腹泻、头痛、恶心等不良反应发生率显著低于日剂量60 mg的患者。以上结果提示，短疗程时（16周），日剂量40 mg较日剂量60 mg临床疗效略差，随着用药时间的延长（24周），日剂量40 mg较日剂量60 mg有相似的临床疗效。就用药频率而言，相同日剂量（40 mg）下，bid用药方案的ACR20应答率略优于qd用药方案，差异无统计学意义（P=0.36），值得注意的是其CI较大，扩大样本数研究时可能会有统计学意义；而qd或bid患者的HAQ-DI评分、不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结果提示，临床为改善患者的依从性，可以采用qd的用药方案。但纳入的研究中仅1项研究[18]涉及qd的用药方案，虽然这项RCT质量相对较高，仍需对结论持谨慎态度。从疗程看，当日剂量为40 mg 时，给药16周与24周患者的ACR20应答率、HAQ-DI评分比较，差异均无统计学意义（P均>0.05）； 当日剂量为60 mg 时，给药16周患者的ACR20应答率显著高于给药24周（P=0.01），但HAQ-DI评分比较，差异无统计学意义（P=0.78）。结果提示，达到一定的疗程后，药物疗效并不会随着用药时间的延长而增加。由于缺乏给药16周的安全性数据，无法比较给药16周与24周的安全性差异。一般来说，随着治疗时间的延长，药物安全性及患者依从性会下降，而患者的经济负担会相应增加。提示Apremilast治疗16周可取得满意疗效。但敏感性分析发现，剔除某异质性较大的研究后，疗程为16周时，日剂量40 mg患者的ACR20应答率显著低于日剂量60 mg的患者（P=0.02）；其余结果无明显改变。

本研究存在一定的局限性：（1）纳入的研究太少，还需更多的临床试验数据；（2）HAQ-DI评分偏主观，因而对结果的可信性有一定的影响；（3）样本数量有限；（4）多为白种人研究数据，尚未对不同种族的患者进行分析，故上述结果还需要更多大规模试验加以验证。此外，临床上最佳方案的选择取决于个体患者的整体状况。因此，尚需不同种族、大样本、高质量的临床研究以期获得更为可靠的结论。

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（收稿日期：2018-04-19 修回日期：2018-08-09）

（編辑：刘明伟）