我院1305例药品不良反应/事件分析

2018-09-10李学林陈玉欢李春晓赵娅徐涛张辉凌霄唐进法

中国药房 2018年21期

李学林陈玉欢李春晓赵娅徐涛张辉凌霄唐进法

摘要目的：了解我院藥品不良反应/事件（ADR/ADE）发生的特点及规律，为临床合理用药提供参考。方法：收集河南中医药大学第一附属医院2011年5月-2018年1月上报国家药品不良反应监测中心的1 305 例ADR/ADE报告，统计分析发生ADR/ADE的患者性别、年龄、给药途径、ADR/ADE类型、发生时间、联合用药情况、药品种类、ADR/ADE累及器官/系统的主要临床表现和主要涉及药品、ADR/ADE转归情况、严重的ADR/ADE情况等。结果：在1 305 例ADR/ADE报告中，男性522 例（40%）、女性783 例（60%），18～65 岁年龄段的患者发生ADR/ADE比例最高（712例，占54.56%）；静脉滴注给药引起的ADR/ADE最多（967例，占74.10%）；一般ADR/ADE 965例（73.26%），新的ADR/ADE 331例（23.83%），严重的ADR/ADE 38例（2.91%）；多数患者ADR/ADE发生在用药后5～30 min内（602例，占46.13%）；单一用药引起ADR/ADE的有1 102 例（84.44%），2药联用的有149 例（11.42%）；感染疾病用药为引起ADR/ADE最多的药物（567种引起528例），其次为中药注射剂（342种引起271例），其中阿奇霉素（注射剂、片剂）引起的ADR/ADE最多（137例，10.50%）；ADR/ADE主要累及的器官/系统为皮肤及其附件损害（491例次，占28.09%）；1 282例（98.24%）ADR/ADE转归结果为好转和痊愈；严重的ADR/ADE有38 例（2.91%），主要表现为全身性损害，以中药注射剂发生率最高。结论：临床应加强静脉给药、感染疾病用药及中药注射剂使用的监管，及时发现药品使用安全风险，保障公众用药安全，促进临床合理用药。

关键词药品不良反应；药品不良事件；分析；合理用药

中图分类号 R969.3 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）21-2970-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.21

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the characteristics and regularities of adverse drug reactions （ADR/ADE） in our hospital and provide reference for rational drug use in clinic. METHODS： Totally 1 305 ADR/ADE reported to National Center for Adverse Drug Reaction Monitoring were collected from the First Affiliated Hospital of Henan University of TCM during May 2011-Jan. 2018. Those ADR/ADE were analyzed statistically in terms of gender and age of patients， route of administration， types， occurrence time of ADR/ADE， drug combination， drug type， main clinical manifestations and drugs of organs/systems involved in ADR/ADE， outcome， severe ADR/ADE， etc. RESULTS： Among 1 305 ADR/ADE reports， there were 522 male （40%） and 783 female （60%）. The highest proportion of ADR/ADE occurred in 18-65 year old patients （712 cases， 54.56%）. The most ADR/ADE was caused by intravenous drip administration （967 cases， 74.10%）. 965 cases （73.26%） were general ADR/ADE， 331 cases （23.83%） were new ADR/ADE and 38 cases （2.91%） were serious ADR/ADE. The most ADR/ADE occurred within 5-30 min after medication （602 cases， 46.13%）. Totally 1 102 ADR/ADE cases were caused by single drug （84.44%）， and 149 cases were induced by combined with two drugs （11.42%）. The infectious disease drugs were the drugs that caused the most ADR/ADEs （567 kinds， 528 cases）， followed by TCM injection （342 kinds， 271 cases）. Among them， azithromycin （injection， tablet） caused the most ADR/ADE （137 case， 10.50%）. Major organs/systems involved in ADR/ADE were lesion of skin and its appendents （491 cases times， 28.09%）. The results of ADR/ADE outcomes in 1 282 patients （98.24%） were improved and recovered. There were 38 cases of severe ADR/ADE （2.91%）， mainly manifested as systemic damage； the incidence of TCM injection was the highest. CONCLUSIONS： It is necessary to strengthen the supervision of intravenous drug use， infectious drugs and TCM injections， and timely discover and prevent drug safety risks so as to ensure the safety of public medication and promote clinical rational drug use.

KEYWORDS Adverse drug reactions； Adverse drug events； Analysis； Rational use drug

2015年颁布的《中华人民共和国药品管理法》第七十条规定：“为及时、有效控制药品风险，保障用药安全，国家实行药品不良反应报告制度”，明确指出药品生产企业、经营企业和医疗机构是药品不良反应报告制度的实施主体[1]。据统计，2017年医疗机构上报的不良反应/事件（ADR/ADE）报告占88.0%，药品经营企业占9.9%，药品生产企业占1.8%，个人上报占0.3%[2]，医疗机构依然是发现、监测、报告ADR/ADE的主要主体。笔者现对河南中医药大学第一附属医院（以下简称我院）2011年5月-2018年1月上报国家药品不良反应监测中心的1 305 例ADR/ADE报告进行回顾性统计分析，以探讨ADR/ADE发生的相关因素，了解ADR/ADE发生的特点及规律，为临床合理、安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集我院2011年5月-2018年1月上报国家药品不良反应监测中心的ADR/ADE报告1 323 例，依据《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令81号）评价标准，将ADR的关联性评价分为六个等级，剔除待评价的报告3 例，评价意见为可能无关的报告13 例和无法评价的报告2 例，共纳入符合国家药品不良反应监测中心颁布的《药品不良反应报告表填写规范》中分类为“肯定”（97 例）、“很可能”（738 例）及“可能”（470 例）的报告1 305例。

1.2 数据处理参考标准

年龄划分以2017年世界卫生组织（WHO）的年龄划分为标准，药品种类按照《中国国家处方集》（2010版）的標准进行分类，药品名称以2014年《中国药品通用名称》（国家药典委员会办公室）为标准，ADR/ADE累及器官/系统及主要临床表现以《WHO不良反应术语集》《常见严重药品不良反应技术评价规范及标准》为标准，回顾性统计分析ADR/ADE患者的性别、年龄、既往过敏史、给药途径、ADR/ADE发生时间、联合用药、药品种类、ADR/ADE累及器官/系统的主要临床表现及主要涉及药品，以及ADR/ADE转归情况等信息。

2 结果

2.1 ADR/ADE类型分布及上报人员分布情况

在发生ADR/ADE的1 305 例患者中，最多的反应类型为一般的ADR/ADE 956 例（73.26%），其次为新的ADR/ADE 311 例（23.83%），严重的ADR/ADE 38 例（2.91%）。药师呈报483 例（37.01%）、医师呈报446 例（34.18%）、护士呈报376 例（28.81%）。

2.2 ADR/ADE患者的性别与年龄分布

在1 305例ADR/ADE患者中，男性522 例（40%），女性783 例（60%），男女比例为2 ∶ 3；年龄最小者不足1 天，最大者112 岁，其中18～65 岁患者最多，有712例（54.56%）。ADR/ADE患者的性别与年龄分布见表1。

2.3 ADR/ADE患者的既往过敏史情况

在1 305 例ADR/ADE患者中，有明确既往ADR/ADE史46 例次（3.52%），有家族ADR/ADE史5 例次（0.38%），有个人药物食物等过敏史的54 例次（4.14%）（药物过敏40 例，食物过敏8 例，其他过敏8 例；其中有1 例患者对药物、食物、其他都有过敏史），药物过敏以磺胺类、头孢类和青霉素类占比高。药物过敏的药品品种及占比情况见表2。

2.4 ADR/ADE给药途径

在1 305 例ADR/ADE患者中，以静脉滴注给药所占比例最高（967 例，74.10%），其次为口服给药（284 例，21.76%）。发生ADR/ADE的给药途径分布见表3。

2.5 ADR/ADE发生时间

根据ADR/ADE报告所填写的用药起始时间及终止时间，用药5 min内出现ADR/ADE的患者164 例（12.57%），5～30 min 的602 例（46.13%），0.5～1 h的106 例（8.12%），1 h～1 d的277 例（21.23%），1～3 d的68 例（5.21%），3～14 d的69 例（5.29%），14～90 d的18例（1.38%），90～180 d的1例（0.08%，注：该例患者检索其病案不良反应原始记录，患者2017年5月开始长期服用复方环磷酰胺片，于2017年11月出现恶心、腹胀症状，给予对应治疗后症状缓解，联合用药与上述不良反应症状不符，且该不良反应症状与复方环磷酰胺片说明书不良反应描述相关性较强，故将该患者纳入研究）。不同给药途径的ADR/ADE发生时间见表3。

2.6 联合用药情况

1 305 例ADR/ADE患者中，单一用药引起ADR/ADE的1 102 例（84.44%），2药联用149 例（11.42%），3药联用46 例（3.52%），4药及以上联用药物8 例（0.61%）。静脉滴注2药联用引起ADR/ADE的109 例（8.35%），3药联用40 例（3.06%），4药及以上联用药物4 例（0.03%）；口服2药联用引起ADR/ADE的33例（2.53%），3药联用6 例（0.05%），4药及以上联用药物3 例（0.02%）；不同给药途径的联合用药情况详见表3。

2.7 引发ADR/ADE的药品种类

引发ADR/ADE的药品涉及1 553种，其中感染疾病用药567种（36.18%），ADR/ADE例数为528例（40.23%）；中药注射剂342种（21.98%），ADR/ADE例数为271 例（20.77%）。引起ADR/ADE的药品种类及占比见表4。

引发ADR/ADE最多的药品为阿奇霉素（注射剂、片剂）（137例，10.50%）。发生ADR/ADE前10位的药品見表5。

2.8 ADR/ADE累及器官/系统的临床表现及主要涉及药品

在1 305 例ADR/ADE患者中，累及的器官/系统主要是皮肤及其附件损害（491例次，28.09%），其次是胃肠系统损害（372例次，21.28%）和全身性损害（293例次，16.76%）。同一患者或同一药品引发的ADR/ADE可以在不同器官/系统表现出不同的症状，因此ADR/ADE发生的例次（1 748例次）多于ADR/ADE的患者例数（1 305 例）。ADR/ADE累及器官/系统的临床表现及主要涉及药品见表6（注：仅列出发生例次排名前10名的药品）。

2.9 转归情况

在1 305 例ADR/ADE患者中，转归情况为好转的973 例（71.80%），痊愈的309例（23.68%），未好转的17 例（1.30%），不详的6 例（0.46%）。在转归情况为好转和痊愈的ADR/ADE患者中，10 min内转归的有132 例（10.11%），10～30 min转归的有453 例（34.71%），0.5～1 h转归的有160 例（12.26%），1 h～1 d转归的有426 例（32.64%），1～7 d转归的有107 例（8.20%），7～30 d转归的有4 例（0.31%）。累及的器官/系统转归情况大多为好转和痊愈，具体结果详见表6。

2.10 严重的ADR/ADE

在1 305例ADR/ADE患者中，严重的ADR/ADE 38例（2.91%），远低于WHO认可的30%的水平。其中1 例患者使用参麦注射液引起肝细胞损害未好转，另1 例患者使用养血生发胶囊引起口干、腹胀、黄疸危及生命转归情况不详，其余均为好转或痊愈。在38例严重的ADR/ADE患者中，60岁以上老年患者17 例（44.74%），累及器官/系统排名前三位的为全身性损害26 例（68.42%）、心血管系统一般损害9 例（23.68%）、呼吸系统损害8 例（21.05%），主要涉及药品为中药注射剂，其次为抗菌药物，严重的ADR/ADE涉及的药品及相关信息见表7。

3 讨论

3.1 ADR/ADE报告类型及上报人员分布情况

ADR/ADE报告类型以“一般的”居多，“新的和严重的”占比较少。上报人员以药师占比最多，医护人员次之，而2017年国家ADR/ADE上报人员以医护人员居多[2]。我院尤其重视ADR/ADE上报工作的开展，且作为临床药师培训基地，已具备ADR/ADE上报的长效机制及临床ADR/ADE报表质量核查等健全的制度[3-5]，积极鼓励并严格要求临床药师遵守国家药品不良反应监测中心上报制度，密切跟踪ADR/ADE患者病情，保证ADR/ADE上报的及时、准确。

3.2 ADR/ADE发生人群特点

不同性别、不同年龄段引起的ADR/ADE具有一定差异性，我院女性ADR/ADE发生率高于男性，与2017年国家ADR/ADE报告女性患者略多于男性，性别分布趋势基本一致[2]。2017年国家ADR/ADE报告14岁以下儿童患者9.9%，65岁以上老年患者26.0%，我院未成年人占比（25.44%）较国家ADR/ADE高[2]，中老年人占比（20.00%）略低于国家ADR/ADE报告，这与我院既为全国三级甲等中医院，又为中西医结合儿童医院、康复医院，患者以儿科、脑病等儿童及中老年人为主的就诊科室占比大有关。我院儿童及中老年人发生ADR/ADE共555 例，转归为好转或痊愈的546例（98.38%），转归情况良好。

3.3 ADR/ADE既往过敏史情况

ADR/ADE既往过敏史占比8.05%，该类高敏体质患者ADR/ADE再发率较普通患者高[6]。有研究显示，其家族过敏史情况、饮食习惯等都会直接影响ADR/ADE的再发[7-8]，特别是有药物过敏史的患者[9]。例如磺胺过敏者使用磺胺衍生物后可能会发生交叉过敏，对该类患者应禁用说明书中列出的磺胺禁用的药品，其他磺胺类药品也应慎用[10]。对有ADR/ADE既往过敏史的患者，在临床用药时更要慎重选择。

3.4 ADR/ADE发生时间及给药途径分布情况

用药5 min内发生ADR/ADE 占比12.57%，用药30 min内发生ADR/ADE占比58.70%，主要为静脉滴注给药途径。静脉滴注ADR/ADE发生时间最短2 s，多数为30 min内发生；口服给药ADR/ADE发生时间相对滞后，最长发生时间180 d。静脉滴注给药引起的ADR/ADE最多，其次为口服给药。由于药物通过静脉滴注直接进入血液循环，血药浓度上升迅速，达峰时间短从而出现ADR/ADE时间通常较短的情况[11]。口服给药经胃肠道吸收入血，再通过血液循环到达局部或全身组织发挥作用，胃排空的快慢速度和胃酸的浓度等因素均可影响药物的吸收和利用[12]，从而可能造成ADR/ADE发生潜伏期长；对于需要长时间口服给药的患者，例如冠状动脉粥样硬化性心脏病和高血压患者[13]，需定期复查血常规等，监测其肝肾功能。

3.5 联合用药情况

药物联合使用引起ADR/ADE占比11.42%，其中静脉滴注联合用药占75.37%。静脉滴注药物以感染疾病用药及中药注射剂为主，多为两者联合用药，现已有多项研究表明，将其他药物与头孢菌素类药物、喹诺酮类药物、中药注射剂等联合使用，尤其是多药物联合，ADR/ADE发生率显著高于单一用药[14-16]；此外联合用药不当也是引发ADR/ADE的主要因素。临床应用抗菌药物及中药注射剂时，要严格把握适应证，考虑与其他药物联合使用时的禁忌证等，做好ADR/ADE的预防工作，对出现ADR/ADE的患者及时采取应对措施。

3.6 ADR/ADE涉及药品种类

感染疾病用药和中药注射剂的ADR/ADE发生率较高。2017年ADR/ADE報告总数约为157.1万份，化学药占 82.8%，中药占16.1%，生物制品占1.1%[2]；化药仍以感染疾病用药为主，中药主要为中药注射剂，我院发生ADR/ADE前10位的药品与2017年国家ADR/ADE报告规律大致相同。感染疾病用药在我院ADR/ADE报告药品中居首位，中药注射剂排在第2位。中药注射剂的安全性问题一直备受关注，多方面因素如药物自身质量问题，剂量、辨证辨病、联合用药、溶剂、给药途径、用药监测等临床使用情况，个体差异等均可能增加中药注射剂ADR/ADE发生率[17-18]。我院引发ADR/ADE的中药注射剂主要涉及参麦注射液、注射用血栓通、丹红注射液、痰热清注射液、热毒宁注射液等品种，其ADR/ADE在严重的ADR/ADE中占比42.10%，临床表现以皮疹等皮肤及皮肤附件疾病最为多见。由于我院为中西医结合医院，中药注射剂使用频率较高，且我院近年来开展了多个品种的中药注射剂临床安全性医院集中监测项目[19-21]，研究对监测的中药注射剂ADR/ADE上报有严格要求，一定程度上促使了中药注射剂ADR/ADE的及时上报。提示在临床使用中药注射剂时，应重视辨证用药、个体化治疗，加强医护人员的培训，严格控制用药剂量和用药浓度，以说明书为准选择正确的溶剂及给药途径，慎重配伍使用其他药物，以降低ADR/ADE发生风险，使用过程中发现ADR/ADE应及时采取应对措施。

3.7 ADR/ADE累及器官/系统的临床表现及主要涉及药品

ADR/ADE累及器官/系统排名前三位的为皮肤及其附件损害、胃肠系统损害和全身性损害，与2017年国家ADR报告数据统计中累及系统排名前三位的报道相一致[2]，其临床表现分别以皮疹、瘙痒、腹泻、恶心、胸痛、寒战等表现为主，由于上述症状为患者主观感受，表现明显且容易发现。皮肤及附件损害、胃肠系统损害和全身性损害主要涉及药品为感染疾病用药及中药注射剂，其次为心血管系统疾病用药、神经与精神疾病用药、肠内肠外营养与调节水/电解质/酸碱平衡药物。此外，皮肤及附件损害还涉及风湿免疫与骨科疾病用药，胃肠系统损害涉及抗肿瘤药。总体上，ADR/ADE累及器官/系统较多的药品主要为感染疾病用药及中药注射剂。

3.8 转归情况

报告中98.24%ADR/ADE患者转归结果为好转和痊愈，转归情况良好且迅速。累及的器官/系统转归情况大多为好转和痊愈，未好转的为严重的ADR/ADE或患者出院随访丢失。胃肠道损害未好转人群以中老年人为主，中老年人体内前列腺素的合成较青年人减少，胃黏膜的血流量下降，从而黏液的合成和分泌能力也会逐渐衰退[22]，所以该类人群的胃肠道损害很难完全治愈；皮肤及附件损害病程较长且易反复发作，与患者的先天特异体质有关[23]，不同的患者发病机制不一样，治疗好转情况也因人而异，很多患者是由于受过敏原刺激而引发，因此一定要详细询问患者的过敏史，进行相关体检找出其过敏原。对于转归情况为不详及未好转的患者，医护人员应时刻关注并多途径跟踪随访其病情进展，尽量避免随访丢失。

4 结语

通过对我院近6年药品ADR/ADE发生情况的全面了解，建议临床医护人员应高度重视药品的科学合理使用问题，应掌握并重视可能引起ADR/ADE的药品，详细询问患者既往不良反应史情况，在临床使用过程中对于ADR/ADE发生情况要追踪溯源，及时发现并有效控制药品安全风险，以保障患者用药安全，促进临床合理用药。由于本研究的涵盖范围相对局限，仅对我院一家综合性中医院的自发呈报系统的ADR/ADE进行了汇总分析，各种不同类型医院间的用药模式及习惯均有差异，ADR/ADE所表现的特点也不尽相同，今后将针对我院ADR/ADE自发呈报的数据进行连续分析报道，以发现ADR/ADE的发生规律，保障临床安全、合理用药。

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