脓毒症急性肾损伤的发病机制和中医治疗

狄浩然　卢幼然　吴彦青

摘要脓毒症是指因感染引起的全身炎性反应，随着病情的加重可发展为严重脓毒症、脓毒症休克、多脏器功能不全等。脓毒症急性肾损伤十分常见，脓毒症急性肾损伤的发生存在多种复杂的机制。目前针对脓毒症急性肾损伤尚未取得理想疗效，积极寻找中西医结合治疗脓毒症肾损伤的方法尤为迫切。中药以单体和复方治疗脓毒症均取得一定进展，有待进一步结合现代医学共同应对脓毒症急性肾损伤的挑战。

关键词脓毒症；急性肾损伤；中医药；炎性反应；中西医结合；治疗进展；中药单体；中药复方

Advances in the Pathogenesis of Acute Kidney Injury in Sepsis and the Progress of Traditional Chinese Medicine Treatment

Di Haoran1，2， Lu Youran2， Wu Yanqing2， Zhang Lei1，2， Shao Fei2， Lyu Xiaoqin2， Guo Yuhong2，3，4， Liu Qingquan2，3，4

（1 Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China； 2 Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine， Capital Medical University， Beijing 100010， China； 3 Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Shunyi Hospital， Beijing 101300， China； 4 Beijing Key Laboratory of Basic Research with Traditional Chinese Medicine on Infectious Diseases， Beijing 100010， China）

AbstractSepsis resulted from a host′s systemic inflammatory response syndrome （SIRS） to infection， with the deterioration of the disease it will develop into severe sepsis， septic shock， multiple organ dysfunction and other serious consequences. Sepsis acute renal injury is familiar， and the occurrence of acute renal injury sepsis exists a variety of complex mechanisms. Nowadays， acute renal injury for sepsis has not achieved effective treatment yet， and the actively looking for Chinese and western medicine treatment of sepsis kidney injury method is particularly urgent. Chinese medicine single and compound treatment of sepsis have made some progress， to be further combined with modern medicine to deal with challenge of acute renal injury sepsis.

Key WordsSepsis； Acute kidney injury； Traditional Chinese medicine； Inflammation； Combination of Chinese traditional and western medicine； Treatment progress； Chinese medicine single； Chinese herbal compound

中圖分类号：R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.08.061

脓毒症（Sepsis）是感染引起的失调的宿主反应而导致危及生命的器官功能障碍疾病[1]。脓毒症是目前导致临床危重患者死亡的最主要疾病之一。相关研究表明，近20年来脓毒症发病率已由827/万人上升至2404/万人，严重脓毒症的患病率平均每年增加130%～133%。脓毒症的全球死亡率高达28%，其病死率正以56%的速度逐年上升，己成为危害人类健康的主要因素。在美国严重脓毒症的死亡率更是高达30%～50%[24]。我国研究显示，2004年12月至2015年11月10家外科ICU主要患者严重脓毒症的发生率为868%[5]。脓毒症的病理生理机制非常复杂，危重患者往往发生多器官功能障碍综合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS），其中肾脏是最常受累的器官之一[6]。

急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI），既往被称为急性肾衰竭（Acute Renal Failure，ARF），是指肾功能突然下降，但病程在3个月以内一组临床综合征[7]。脓毒症是引起AKI最常见的原因，称为脓毒症急性肾损伤（Sepsisinduced AKI or Septic，AKI），国外一项研究对1 753例脓毒症患者进行统计，发现脓毒症患者AKI的发生率为475%，脓毒症AKI住院病死率明显高于非脓毒症性AKI（702%比518%，P<0001）[8]。脓毒症是AKI发生的最主要原因，30%～50%的脓毒症患者发生AKI，且脓毒症AKI约占所有病因引起AKI的50%[910]。AKI的发生与感染的严重程度呈正比，在感染性休克患者中患病率高达51%[8，11]。脓毒症AKI患者具有更紧急的入院情况、更多的并发症和更高的危险评分，是患者死亡的独立危险因素之一，ICU内需血液透析治疗的脓毒症AKI患者的生存率仅为138%[910，1217]。严重脓毒症患者并发AKI的概率更高且患者的预后更差。因此，积极保护肾脏能有效降低脓毒症患者的发病率及死亡率。抗生素作为脓毒症治疗的关键药物，在过去的几十年中有了长足发展，但仍无法改变脓毒症的高致死率[18]。究其原因，目前的治疗方法虽能为机体提供相应的支持，并有效控制感染，但并不能有效控制由感染启动的AKI。

尽管的致死率居高不下，但其机制目前尚不完全清楚。由于难以及时且连续地对脓毒症患者进行肾穿刺活检术，从而阻碍了我们对脓毒症AKI的发生、发展及肾脏病理生理机制的了解[12，19]。目前研究表明，脓毒症AKI的发病与多因素相关，包括了脓毒症时血流动力学改变造成肾缺血再灌注损伤，肾脏细胞凋亡、内毒素或内毒素样物质诱发的复杂的炎性反应，IL18、NO等炎性因子的产生，和免疫网络反应、内皮功能紊乱、坏死细胞致肾小管阻塞，以及凝血功能障碍而致肾小血管微血栓广泛形成等[2025]。而相关研究表明，Cys C、NGAL、KIM1、IL18、Netrin1可以作为检测AKI早期的、敏感的特异性指标，有助于AKI的早期诊断[2630]。

1脓毒症AKI发病机制及生物标志物

11脓毒症AKI发病机制AKI是一种由多种機制参与的复杂的病理生理过程，目前学者们公认缺血再灌注损伤是其发病机制之一。主要通过以下致病机制参与AKI的发生[3133]。

111肾血流动力学改变肾血管内皮细胞损伤时，血管通透性增加，血管收缩活性物质表达上调，血管扩张活性物质表达下调，导致肾脏血管舒缩功能障碍，肾脏缺血灌流不足，最终致肾小球滤过率（Glomeruar Filtration Rate，GFR）下降，肾功能损伤。

112肾小管损伤肾小管上皮细胞刷状缘脱落，极性丧失和骨架完整性破坏，上皮细胞坏死和凋亡，坏死的细胞脱落堵塞肾小管，导致小管液返漏，GFR下降，而同时代偿细胞去分化、迁移和增殖，最终修复小管损伤。

113肾血管内皮细胞损伤内皮损伤时，粘附分子表达上调，致单核细胞、中性粒细胞与内皮细胞粘附，并通过损伤的内皮细胞游离至肾间质，分泌炎性因子（IL18，TNFα，ICAM1等）和单核细胞趋化因子（MCP1）等，导致肾间质炎性细胞浸润，启动炎症级联反应，最终损伤肾小管，而炎性反应又可通过呼吸爆发机制引起细胞凋亡，从而加重肾脏损伤。

12脓毒症AKI生物标志物脓毒症AKI生物标志物的研究一直是临床讨论的热点。对于当前临床医师而言，脓毒症AKI的早期预测、早期诊断尤为重要。但是传统的肾损伤指标（如SCr、尿量）具有明显滞后性且受到诸多因素影响。因此，研究者逐渐投入到新型肾损伤标志物的研究中。近年来陆续报道了一些可以早期预测、诊断AKI的生物标志物，其中Cys C、KIM1、NGAL、IL18、Netrin1等是最为常见的几种。

121半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cys C）又称胱抑素C，可经肾小球自由滤过，且不被肾小管排泌，在近曲小管被重吸收并降解。因其基本不受年龄、性别、肌肉体积、饮食等因素影响，故测定值较为稳定、可靠。有研究指出，危重病患者血清Cys C比血肌酐（SCr）改变提前1～3 d，能更精确、迅速地反映肾损伤[34]。王春波等[35]研究发现，血清Cys C在AKIN I期患者诊断中的灵敏度较高（85%），明显高于SCr的灵敏度（70%），但在AKIⅡ、Ⅲ期的差异无统计学意义，可以认为Cys C在早期诊断重症患者出现AKI的敏感性上提供证据。

122尿肾损伤分子-1（KIM1）近年来尿肾损伤分子1（Kidney Injury Molecule1，KIM1）作为早期AKI生物标志物受到关注，Liangos等[36]研究显示，发生AKI患者的尿KIM1在心脏术后2 h即开始升高，它预测AKI的灵敏度为92%、特异度为58%，是较好的标志物。KIM1可能作为一种无创、迅速、灵敏、特异和准确的标志物检测早期AKI。还有研究指出脓毒症AKI患者尿KIM1的表达较正常人或脓毒症非AKI患者显著增加，其增加幅度与AKI的严重程度呈正相关，尿KIM1可以作为检测脓毒症AKI的敏感指标[28]。相关实验研究证明，尿KIM1的检测是早期诊断AKI的敏感指标，尿KIM1与多数临床传统使用的生物学指标比较在AKI的诊断中表现出更高的灵敏度和特异度[3738]。

123中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）NGAL是一种在人体组织中低表达的多肽，在肾缺血或肾毒性损害时表达显著上调，高表达于受损的肾小管，在肾损伤3 h后即可于尿液中检测出来，故可作为AKI早期敏感且特异的指标。国外学者观察了196例体外循环术后患儿，其中99例患儿术后出现AKI，其尿NGAL水平在术后2 h升高至基础值的15倍，4～6 h后达25倍，而SCr在术后1～3 d才出现升高，指出尿NGAL水平不仅诊断早期AKI的灵敏度和特异度较高，而且还与AKI的严重程度及预后有着密切联系[39]。

124白细胞介素18（IL18）IL18是近年来新发现的重要促炎因子之一。在AKI患者尿液中过表达，而在其他肾脏疾病患者尿中很难观察到明显变化。脓毒症患者的血IL18升高明显。国外相关一项研究观察了ICU内发生的138例AKI患者，结果表明IL18较SCr提前1～2 d升高，更早期、敏感地反映肾损伤变化[26]。Liang等[40]的研究也指出，尿IL18水平有助于诊断AKI。

125神经轴突导向因子（netrin1）神经轴突导向因子（netrin1）是与层粘连蛋白相关的分泌蛋白，通过与免疫球蛋白样跨膜受体结合，而发挥多种生物学功能。Wang等[41]研究表明肾组织不仅是netrin1高表达的脏器之一，而且当肾脏受到损伤时，netrin1以保护性因子的方式存在。Reeves等[30]和Ramesh等[33]指出，尿netrin1可作为早期AKI的预测和诊断指标。

AKI发生后，会促进和加重其他脏器的损伤，导致多器官功能障碍综合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS），增加死亡率。但对于脓毒症AKI的发病机制，目前研究尚未明确，导致脓毒症AKI死亡率居高不下，己成为危重病医学的突出难题。因此，我们应寻找更为有效的治疗方案保护肾脏功能，使患者的肾损伤因子的有所改变，从而降低脓毒症AKI的死亡率。

2脓毒症急性肾损伤的中医治疗进展

21脓毒症的中医病因病机古代中医典籍中虽无脓毒症的病名，但是历代医籍中不乏对脓毒症证候特点及诊治的描述，本病应归属于中医伤寒、温病的范畴[42]。而中医古籍中“脓毒症急性肾损伤”的病名更是不曾出现，但根据AKI以尿量逐渐减少甚则无尿（或见恶心呕吐、水肿等）为主的临床表现，多数当代医家认为与中医的“关格”“水肿”“癃闭”相类似。早在20世纪70年代，以王今达教授为代表的中西医结合学者，通过大量临床研究，提出了对严重感染，应采用“细菌一毒素一炎性因子”并治的学说，总结为脓毒症治疗的“三证三法”，即毒热证和清热解毒法、瘀血证和活血化瘀法、急性虚证和扶正固本法，使脓毒症的病死率在一定程度上有所降低，显示了中西医结合在治疗脓毒症中的领先地位[43]。刘清泉教授通过大量临床观察，总结前人经验，提出脓毒症的病机为“正虚毒损，瘀滞络脉”，是因“正气虚于一时，邪气暴盛而突发”而发病[44]。从诸位医家对脓毒症病因病机认识中可以看出，脓毒症内因与外因并存，正气亏虚是发病的内因，又复因毒、热、瘀等外因，最终导致气血阻滞，脏腑功能失调。

22脓毒症急性肾损伤的中医治疗进展

221中药单体成份治疗脓毒症急性肾损伤的研究

目前中药单体成分治疗脓毒症急性肾损伤，主要选取具有清热解毒、活血化瘀、利尿消肿功效的中药，进行主要成份的研究。

川芎嗪可以减轻机体过度的炎性反应，改善组织器官的微循环，阻止AKI的进展，对脓毒症所致的AKI有预防和治疗作用[45]。杨梅等[46]发现灯盏花素对脓毒症大鼠AKI有明显的保护作用，其机制可能与改善肾脏微循环及提高抗氧化酶活性、减少氧化产物生成有关。吴孟娇等[47]通过建立小鼠盲肠结扎穿孔法（CLP）脓毒症模型研究，发现虎杖苷对脓毒症诱导的AKI有明显的保护作用，该作用机制可能与其抑制促炎因子IL6釋放及肾脏iNOS表达有关。郑佳佳等[48]实验发现积雪草苷可以降低脓毒性小鼠死亡率，且剂量依赖性地减轻肾脏组织损伤，可降低血清BUN、Cr、IL6水平及肾脏中iNOS蛋白水平。佟苏东等[49]发现苦碟子通过抗氧化应激，对大鼠肾脏可起到保护作用，表现为增强SOD活力、减少MDA形成。益母草碱能够显著抑制TNFα、IL1、IL6、IL8等炎性因子，使肾脏病理学损伤减轻，从而改善肾功能，起到保护脓毒症肾损伤的作用[50]。

222中药复方治疗脓毒症急性肾损伤的研究

中药复方治疗脓毒症急性肾损伤常用4类：清热解毒方、活血化瘀方、通腑攻下方、益气扶正方。

清热解毒方常用代表方为清瘟败毒饮、清热救阴汤等。清热解毒方具有清热解毒和通里攻下的双重作用机制，能够抵抗内毒素的致炎作用，降低脂多糖结合蛋白和单核细胞趋化因子1水平，减轻脓毒症引起的主要脏器损害，从而降低脓毒症大鼠的死亡率[51]。清瘟败毒饮中西医结合治疗脓毒症患者可改善其循环灌注功能，保护肾功能，增加单位时间尿量，降低血乳酸水平，并对PAR有改善作用，进一步提高患者的临床疗效，显示清瘟败毒饮对脓毒症具有“多环节伙“多靶点”的“集束化”治疗作用[52]。清热救阴汤能够降低细菌内毒素及炎性因子的释放，全身炎性反应综合征（SIRS），抑制过度的炎性反应，从而减轻肾脏的炎性反应，进而有效地保护肾脏功能，改善患者的预后[53]。

活血化瘀方能改善微循环，阻断异常的凝血功能，明显改善脓毒症AKI的预后。活血化瘀方常用的有血必净、疏血通等。血必净是赤芍、川芎、丹参、红花、当归等活血化瘀药提取物，是王今达教授在“菌、毒、炎”并治理论指导下研制的活血化瘀重要代表药。张继翱等为探讨血必净注射液治疗脓毒症急性肾损伤的临床疗效及对炎性反应因子的影响，采用随机对照试验，发现血必净注射液可以有效的保护脓毒症所致AKI患者的肾功能，并可改善患者病情及预后。其主要机制可能与血必净注射液能够同时下调促炎因子与抗炎因子水平，维持机体促炎抗炎反应处于平衡状态，减轻炎性反应递质导致的损伤有关[54]。疏血通注射液可以降低BUN、SCr，使患者尿量明显增加，表明疏血通在改善脏器微循环灌注和全身血流动力学状态后，使肾脏灌注明显改善，从而使肾功能好转，降低28 d致死率[55]。

通腑攻下方可以促进肠蠕动，以促使内毒素尽快从肠道排出，从而在一定程度上减轻脓毒症急性肾损伤患者的肾脏炎性反应。主要包括急肾宁保留灌肠、肾康注射液。张静[56]通过设立对照组，观察急肾宁保留灌肠治疗脓毒症合并AKI的临床疗效，发现急肾宁保留灌肠配合西医常规治疗在恢复尿量及改善肾功能方面明显优于单纯的西医观察组。张敏等[57]指出，肾康注射液能够通过抑制肾组织炎性反应、减轻氧化应激，减轻脓毒症大鼠AKI。

益气扶正方可通过推动血液运行，改善脓毒症的血瘀状态，从而改善脓毒症所致AKI患者的肾功能。相关研究表明，参麦注射液联合中药大黄制剂，可改善脓毒症合并AKI患者的免疫功能指标，表现为CD4+T及NK细胞比例上升，CD8+T细胞比例下降，IgA，IgU，IgM水平升高；还能够明显降低血清IL6，IL10及TNFα水平，作为减轻炎性反应的辅助治疗；并可在一定程度上降低脓毒症大鼠肌酐及胱抑素C水平，从而对脓毒症患者肾脏功能起保护作用，预防AKI的发生[5760]。健脾益肾理气中药鼻饲及蒙托石散保留灌肠能有效降低血清尿素氮、肌酐水平，降低尿蛋白，改善微循环，提升血红蛋白，有效改善及保护AKI患者的肾功能，延缓肾衰竭的进展，降低病死率。

中医药在感染性疾病中调节机体炎性反应免疫和清除内毒素等方面的作用已经得到广泛证实。我们应该充分利用中医药，进一步寻找和发现其他对脓毒症AKI临床防治有效的药物或者复方。不同中药在治疗脓毒症时，其对机体所产生的作用是不同的，或调节免疫，或改善微循环，或抗炎抑菌等，这为今后研究中医药治疗脓毒症AKI提供了参考和依据，为开发新的防治脓毒症AKI中药复合制剂提供了新思路。所以，未来宜中西医充分结合，应用现代医学对病原体的特异性治疗，也使中医药因人施治、辨证论治的潜能得以发挥。

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