复方苦参注射液联合GP方案治疗不同分期NSCLC患者的临床评价

冯青 郑红英

摘要目的：觀察复方苦参注射液联合GP方案治疗不同分期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床效果及不良反应。方法：招募2015年5月至2016年12月青海省西宁市第三人民医院收治的确诊老年晚期NSCLC患者80例，随机分成观察组和对照组，各40例。根据肺癌国际分期标准分为对照组III期189例、对照IV期21例，观察组III期20例、观察组IV期20例。对照组患者给予吉西他滨+顺铂化疗方案，观察组在此化疗基础上联合复方苦参注射液。治疗2周期后比较2组的肿瘤控制情况及化疗毒理反应。结果：对照组不同期患者的有效率和控制率差异均无显著性（χ2=0178 8，P=0672 4>005；χ2=0058 5，P=0808 9>005）。2组III和IV期患者间有效率和控制率比较也均差异无统计学意义（P>005）。观察组不同分期比较，III期患者不良反应患者数较少，但差异无统计学意义（P>005），对照组两期不良反应数比较，差异无统计学意义（P>005）。观察组III期和IV期的各不良反应人数显著低于对照组，差异有统计学意义（P<005）。结论：复方苦参注射液联合治疗在一定程度上提高了老年晚期NSCLC患者的抗肿瘤效果，可有效地减轻化疗过程中的不良反应，在提高患者的生命质量上具有积极作用，值得临床推广使用和进一步观察。

关键词复方苦参注射液；吉西他滨联合顺铂；不同分期非小细胞肺癌

Clinical Evaluation of Compound Kushen Injection Combined with GP in the Treatment

of Patients with Different Stages of Nonsmall Cell Lung Cancer

Feng Qing， Zheng Hongying

（Third People′s Hospital of Qinghai， Xining 810005， China）

AbstractObjective：To observe the shortterm efficacy and safety of compound Kushen injection combined with gemcitabine plus cisplatin in the treatment of advanced nonsmall cell lung cancer. Methods：Eighty patients with advanced nonsmall cell lung cancer （NSCLC） in our hospital were enrolled in this study from May 2015 to December 2016. They were randomly divided into observation group and control group， with 40 patients in each group. According to the international stage of lung cancer， The control group had 19 patients with stage III and 21 patients with stage IV， and the study group had 20 patient with stage III and stage IV respectively. The patients in the control group were given gemcitabine combined with cisplatin （GP） chemotherapy regimen. The study group was treated with compound Kushen injection on the basis of chemotherapy. After 2 cycles of treatment， tumor control and chemotherapy adverse reactions of two groups were compared. Results：There was no significant difference in the effective rate and control rate of patients with different stages in the control group （χ2=0178 8， P=0672 4>005； χ2=0058 5， P=0808 9>005）. There was no significant difference in the effective rate and control rate of III and IV stage patients between the two groups （P>005）. Compared with patients with different stages in study group， the number of patients with III stage who had toxic reaction was less， but there was no significant difference （P>005）. There was no significant difference in the number of toxic reactions between two stages in the control group （P>005）. The number of toxic reactions of III and IV stage patients in the study group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<005）. Conclusion：Combination therapy of compound Kushen injection can improve the antitumor effect of advanced nonsmall cell lung cancer in elderly patients， which can effectively reduce the side effects of chemotherapy and improve the quality of life of patients. It is worthy of clinical use and further observation.

Key WordsCompound Kushen injection； Gemcitabine combined with cisplatin； Different stages of nonsmall cell lung cancer

中图分类号：R273文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.028

不健康的生活习惯（如吸烟）和环境的污染（如工业废气）促使肺癌成为我国发病率和死亡率上升最快的癌症[1]。非小细胞肺癌（Nonsmallcell Lung Cancer，NSCLC）发病率占肺癌的80%，65岁以上患者患病风险更大，一半患者发现患癌时已处于中晚期，错过手术治疗的最佳机会[2]。NSCLC多采用搭配铂类的两药合用的化疗方案[3]，其中吉西他滨+顺铂方案（GP方案）被NCCN指南推荐为最有效并且不良反应比较温，但老年患者由于肾功能耐受较差，导致疗效较差或产生较为严重的不良反应[4]。复方苦参注射液在中医扶正祛邪基础上组方而成，诸药配伍，具有活血止痛、清热燥湿、解毒散结的功效[5]。目前复方苦参注射液联合GP方案治疗不同分期非小细胞肺癌患者尚未研究，本研究招募80例确诊为老年晚期非小细胞肺癌患者，主要包括III、IV期，治疗2周期后分析各分期患者肿瘤控制情况及化疗不良反应。

1资料与方法

11一般资料招募本院2015年5月至2016年12月确诊的老年晚期NSCLC患者80例，其中男42例，女38例，平均年龄（632±51）岁。80例确诊的老年晚期非小细胞肺癌患者随机为对照组共40例，男20例，女20例；平均年龄（613±62）岁和观察组共40例，男19例，女21例；平均年龄（642±43）岁。所有患者按2010年UICC修订的肺癌国际分期标准。见表1。对2组患者进行分期分组，根据肺癌TNM分期（UICC2009版）III期包括IIIa：T1-2N2M0，T3N1-2M0，T4N0-1M0；IIIb：T4N2M0，TanyN3M0；IV期：TanyNanyM1。对照组III期18例、对照组IV期21例；观察组III期20例、对2组照研究IV期20例。所有患者志愿参与本研究，并签订知情同意书。各组平均年龄、鳞癌人数、腺鳞癌人数及KPS评分比较，差异均无统计学意义（P>005），具有可比性。见表2。

12诊断标准体格检查：最常见的症状为咳嗽、咯血、胸痛、胸腔积液等，部分患者或出现无痛性淋巴结肿大、骨痛等症状。可进一步依据《新编常见恶性肿瘤诊治规范》，经X线片、CT、纤维支气管镜活检、CT引导下经皮肺穿刺、手术探查活检确诊为原发性支气管非小细胞肺癌。

13纳入标准1）初诊者1个月内未进行其他抗肿瘤治疗或复治患者以前仅接受过一种化疗方案（不含吉西他滨）的治疗。2）病理学或细胞学确诊为非小细胞肺癌；3）KPS评分≥70分，CT测得病灶表1肺癌国际分期标准分期Tx原发肿瘤大小无法测量；或痰脱落细胞、或支气管冲洗液中找到癌细胞，但影像学检查和支气管镜检查未发现原发肿瘤TO没有原发肿瘤的证据Tis原位癌T1原发肿瘤≤3 cmT1a原发肿瘤≤2 cmT1b原发肿瘤>2 cm，≤3 cmT2肿瘤累及主支气管，但距离隆突3 cm；累及脏层胸膜；部分肺不张T2a肿瘤>3～5 cmT2b肿瘤>5～7 cmT3肿瘤>7 cm，累及胸壁、横膈、心包、纵隔胸膜或主支气管（距隆突<2 cm，但未及隆突）；全肺不张；原发肿瘤同一肺叶出现分离的癌结节。T4侵及縱隔、心脏、大血管、隆突、气管、食管或椎体；原发肿瘤同侧不同肺叶出现分离的癌结节。淋巴结转移（N）分期Nx淋巴结转移情况无法判断。

NO无区域淋巴结转移。

N1同侧支气管、肺门淋巴结转移。

N2同侧纵隔、隆突下淋巴结转移。

N3对侧纵隔和、对侧肺门、前斜角肌或锁骨上区淋巴结转移。远处转移（M）分期Mx无法评价有无远处转移。

M0无远处转移。

M1a胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节）、原发肿瘤对侧肺叶出现分离的癌结节。

Mlb有远处转移（肺/胸膜外）

表22组基本资料比较组别男（例）女（例）平均年龄（岁）鳞癌（例）腺鳞癌（例）KPS评分（≥80）（例）观察组（n=40）2020613±6230522III期（n=20）1010618±5213210IV期（n=20）1010634±9317312对照组（n=40）2119642±4331523III期（n=19）109663±2115310IV期（n=21）1110632±3516213

表3抗肿瘤药急性及亚急性不良反应分度标准（WHO）项目0度I度II度III度IV度WBC（×109/L）≥40303920291019<10HB（g/L）≥1109510980946579<65便秘无轻度中度腹胀腹胀呕吐恶心无恶心呕吐，可控制频繁呕吐，需治疗频繁呕吐，难以控制脱发无轻度中度重度脱光

长径≥10 mm；4）心电图、血常规、肝肾功能、骨髓功能基本正常。

14排除标准过敏体质、造血功能严重障碍者、疗效观测部位合并放疗。

15脱落与剔除标准入选患者中途因故或不愿意继续进行临床研究，即未完成本方案所规定的疗程及观察周期，作为脱落病例。此外，出现过敏反应或严重不良事件者，根据医生判断应该停止临床研究者。

16治疗方法对照组采用晚期NSCLC常规方案GP方案化疗。吉西他滨（山东罗欣药业股份有限公司，国药准字H20123341）1 000 mg/m2，静滴，第1、8天；顺铂（山东凤凰制药股份有限公司，国药准字H20056422）60 mg/m2，静滴，第1～2天。第3周重复，4周为1个周期，连续观察2个周期。观察组在上述化疗同时以及期间，同时辨证给与加减加用复方苦参注射液（山西振东制药股份有限公司，国药准字Z14021231）1 520 mL，静脉滴注，1次/d，连续2周为1周期，连续观察2个周期。

17观察指标2周期结束后，通过CT监测及评估患者肺部原发肿瘤病灶，治疗效果按照RECIST（2011年）的实体瘤治疗疗效评定标准，分为完全缓解（CR），基本缓解（PR），稳定（SD），进展（PD）4个等级。有效率（%）=（CR+PR）/总例数×100%；临床控制率（%）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。不良反应：记录2组治疗过程中不良反应发生数。

18疗效判定标准CR：所有病灶完全消失，至少维持4周。PR：双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和缩小50%以上，至少维持4周；单径可测病灶，各病灶最大径之和减少50%以上，至少维持4周。SD：双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和缩小不足50%，或增大未超过25%，至少维持4周；单径可测病灶，各病灶最大径之和缩小不足50%，或增大不超过25%，至少维持4周，并且至少经2个周期治疗（6周）。PD：1个或多个病灶增大超过25%，或出现新病灶。此外，化疗不良反应的表现及分度标准。见表3。

19统计学方法采用SPSS 220统计软件对数据进行分析，假设检验均采用双侧检验。组间比较计量数据检验采用t检验或非参数秩和检验，比较计数数据采用χ2检验。以P<005为差异有统计学意义。

2结果

212组疗效比较观察组分为III期、IV期，有效率分别为45%和35%，控制率分别95%和85%，经统计比较发现不同期患者的有效率和控制率差异无统计学意义（χ2=0178 8，P=0672 4>005；χ2=0058 5，P=0808 9>005）。对照组不同期有效率和控制率差异无统计学意义（χ2=0006 03，P=0938 1>005；χ2=0023 11，P=0879 2>005）。2組III期患者间有效率和控制率比较，差异无统计学意义（χ2=0008 10，P=0928 3>005；χ2=0285 2，P=0593 3>005），2组IV期患者间有效率和控制率比较，差异无统计学意义（χ2=0058 08，P=0809 6>005；χ2=0431 7，P=0511 1>005）。

222组不良反应比较本次研究临床过程中常出现的不良反应主要表现为白细胞（WBC）减少、血红蛋白（HB）减少、便秘、恶心、脱发。观察组不同分期比较，III期患者不良反应患者数较少，但差异无统计学意义（P>005），对照组2期不良反应数比较，差异无统计学意义（P>005）。观察组III期和IV期的各不良反应人数低于对照组，差异有统计学意义（P<005）。见表5。

3讨论

肺癌是呼吸系统常见的恶性肿瘤，其发病率及死亡率极高，目前已成为全世界最常见的恶性肿瘤[6]。临床上广泛应用的分类是把肺癌主要分为小细胞癌（SCLC）、非小细胞癌（NSCLC），其中非小细胞肺癌的发病率约占发病总数的80%[7]。由于肺癌的发生隐匿性强，因此当出现症状、在临床确诊时，已经有大约70%的患者为中晚期（III/IV期），失去手术时机，基本上是不可治愈的，所以全身化疗已经成为治疗III/IV期非小细胞肺癌的主要方法[8]。

常用的化疗包括为新辅助化疗、辅助化疗和姑息化疗[910]。新辅助化疗旨在手术或放疗前进行全身性化疗，目的是减小癌灶体积，缩小手术范围以及创伤。新辅助化疗主要适用于病变部位较大，手术尚不能完全切除的IIIa期和IIIb期患者，通过NSCLC患者接受吉西他滨联合顺铂方案（GP方案）进行临床治疗，研究结果显示：对于I期和II期可进行手术的早期患者应用新辅助化疗联合手术的效果并不好于单独手术。此外，新辅助化疗还可明显改善III期NSCLC癌患者生存情况。辅助化疗是指瘤体切除术后的化疗，化疗方案须采用铂类联合第3代化疗药物，如有紫杉醇类、吉西他滨、长春瑞滨等。姑息化疗主要应用于晚期肺癌，主要通过延缓疾病进展，减轻患者症状，改善患者生存舒适度。铂类联合第3代化疗药物的化疗方案已被推广应用于NSCLC晚期一线治疗[11]。

吉西他滨其结构与脱氧胞苷和阿糖胞苷相类似，属于抗代谢类抗肿瘤药物，主要在DNA的合成期和G1期发挥功效，可阻止细胞分裂从Gl期进入S期[12]。顺铂（DDP）为金属铂的络合物，周期非特异性药物，主要作用靶点为DNA，能与DNA相结合，形成顺铂DNA复合物，从而破坏DNA复制[13]。顺铂与吉西他滨联用时具有协同作用，二者的细胞毒作用均得到增强。有研究报道GP方案进行临床治疗，可使患者中性粒细胞下降30%左右、白细胞下降25%左右、还易发生贫血和血小板低下[14]。众所周知，中医理论及传统中药的应用博大精深，中医认为各级别的化疗药物所导致恶心呕吐，食欲不振，自汗、倦怠、乏力等症状是由于化疗影响了人体的气血、津液及五脏六腑功能，从而导致脾胃亏虚[15]。因此，在化疗的同时联合使用中药有可能进一步提高肿瘤的治疗效果，且可减轻所致的不良反应。复方苦参注射液在中医扶正祛邪基础上组方而成，“扶正固本、健脾和胃”为本，从而恢复和调动机体自身的免疫功能达到祛邪[16]。研究表明，复方苦参注射液具有标本兼治的优点，不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞增长，同时还可以减少放化疗的不良反应[17]。

本研究招募80例确诊为老年晚期NSCLC患者，主要包括III、IV期，采用复方苦参注射液联合GP方案治疗治疗2周期后分析各分期患者肿瘤控制情况及化疗不良反应。研究结果表明，观察组III期有效率和控制率疗效略高于IV期，但经统计比较两者差异均无统计学意义。与对照组比较，观察组不同期患者有效率和控制率比较，差异无统计学意义。由此可见，复方苦参注射液联合GP方案对老年晚期非小细胞肺癌患者治疗有一定的优势，但效果差异无统计学意义。在临床治疗过程中，WBC减少、HB减少、便秘、恶心、脱发等症状是治疗中发现的主要毒性。观察组中III期患者不良反应患者数较少，但差异无统计学意义，但与对照组比较，观察组III期和IV期的各不良反应人数显著低于对照组。

综上所述，复方苦参注射液可减轻老年人晚期NSCLC化疗药物所致的各种不良反应，提高患者的生命质量。

参考文献

[1]Kim HJ，Byun HJ，Park MK，et al.Novel involvement of RhebL1 in sphingosylphosphorylcholineinduced keratin phosphorylation and reorganization：Binding to and activation of AKT1[J].Oncotarget，2017，8（13）：2085120864.

[2]Richard PJ，Rengan R.Oligometastatic nonsmallcell lung cancer：current treatment strategies[J].Lung Cancer（Auckl），2016，7：129140.

[3]陈欢欢，周建娅.非小细胞肺癌化疗患者生命质量与负性情绪的关系及影响因素分析[J].中国现代医生，2014，52（7）：811.

[4]Brinkmeyer JK，Moore DC.Necitumumab for the treatment of squamous cell nonsmall cell lung cancer[J].J Oncol Pharm Pract，2018，24（1）：3741.