基于系统药理学分析三七总皂苷干预脑血管疾病的作用机制

聂娟　唐标

〔摘要〕 目的 采用系統药理学方法，研究三七总皂苷（Panax notoginseng saponins， PNS）干预脑血管疾病的分子网络机制。方法 首先通过文本挖掘系统挖掘PNS关联的主要疾病，然后通过多数据库联合检索PNS主要有效成分的作用靶点和脑血管疾病相关靶点；使用Cytoscape 3.2.1软件构建有效成分-作用靶点-通路-疾病网络、作用靶点蛋白-蛋白相互作用网络以及疾病靶点蛋白-蛋白作用网络，并对两个蛋白网络进行交叉融合，筛选出核心网络，对核心网络进行进一步分析和筛选。在此基础上，利用Cytoscape的插件ClueGO对核心靶点进行生物过程和通路的富集分析，综合结果和文献检索预测作用机制。结果 检索得到6种主要有效成分的预测靶点194个以及脑血管疾病相关靶点353个，通过筛选得到PNS干预脑血管疾病的潜在靶点232个，核心靶点富集分析结果提示，PNS可能参与脑血管疾病中氧化应激、炎症反应、凋亡以及血管新生的调控，并且通过调控FGFR信号通路、凋亡途径、ERBB2信号通路、神经营养因子和VEGF信号通路、IL-10信号通路和炎症小体信号通路，在脑血管疾病中发挥保护作用。结论 结果为进一步深入研究PNS干预脑血管疾病的药理机制提供了重要依据。

〔关键词〕 三七总皂苷；脑血管疾病；系统药理学

〔中图分类号〕R285.5 〔文献标志码〕A 〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.09.015

〔Abstract〕 Objective To investigate the molecular network mechanism of Panax notoginseng saponins （PNS） in the intervention of cerebrovascular diseases based on systems pharmacology. Methods Firstly， text mining was used to identify the diseases associated with PNS， and then text mining and search of multiple databases were performed to obtain 194 putative targets of 6 major effective constituents and 353 targets associated with cerebrovascular diseases. The association between putative targets and cerebral ischemia was analyzed. Cytoscape 3.2.1 was used to construct effective constituent-putative target-pathway-disease network， putative target protein-protein interaction network， and disease target protein-protein interaction network， and the two protein networks were crossed and integrated to screen out core networks. The core networks were analyzed and screened. A total of 232 potential core targets involved in the intervention of cerebrovascular diseases by PNS were obtained. ClueGO， a plug-in of Cytoscape， was used for the enrichment analysis of biological processes and pathways for these core targets. Mechanism of action was predicted with reference to the above results and literature search. Results PNS might be involved in the regulation of oxidative stress， inflammatory response， apoptosis， and angiogenesis in cerebrovascular diseases. It exerted a protective effect against cerebrovascular diseases by regulating the FGFR signaling pathway， apoptosis pathway， ERBB2 signaling pathway， neurotrophin and VEGF signaling pathways， IL-10 signaling pathway， and inflammasome signaling pathway. Conclusion The results of this study provide an important basis for further research on the pharmacological mechanism of PNS in the treatment of cerebrovascular diseases.

〔Keywords〕 Panax notoginseng saponins； cerebrovascular disease； systems pharmacology

根据《柳叶刀》公布的2016全球疾病负担研究报告数据，2016年总死亡人数为5 470万，心脑血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）约占32%，居各类死因首位，其中缺血性心脏病和脑血管疾病（卒中）占所有心脑血管疾病死亡的85.1%，在中国，卒中和缺血性心脏病居死因前2位[1]，心脑血管疾病依旧是全球主要的疾病负担。三七是五加科人参属植物三七Panax notoginsen（Burk.） F.H.Chen的干燥根及根茎，是中医治临床治疗心脑血管疾病的名贵中药，在血液、心血管、神经和免疫系统等中都具有药理活性。三七总皂苷（Panax notoginseng saponins，PNS）是三七的主要有效成分，含多种单体皂苷，其制剂如血栓通注射液和血塞通注射液等在心脑血管疾病的防治中广泛应用。研究表明，PNS在心脑血管疾病中具有改善心肌缺血、抗血栓、抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化、抑制脑神经细胞凋亡、改善脑缺血损伤等多方面的作用[2-3]。三七总皂苷中三七皂苷（notoginsenosides）R1， 人参皂苷（ginsenosides）Rg1， Rd， Re和 Rb1约占总皂苷含量的80%，这些成分是PNS在心脑血管疾病的主要药效物质[4-7]。另外有研究报道，人参皂苷Rg2能抗血栓和改善缺血，在心脑血管中发挥重要作用。已有的研究表明[4-7]，DNS的多种有效成分可以通过多靶点在心脑血管疾病中发挥保护作用，但是其作用机制还缺乏系统性的探讨和分析，系统药理学是从分子、细胞和网络水平研究药物与机体相互作用、规律和作用机制，近期广泛应用于中药作用机制的探讨和研究，为中药复杂作用的研究提供新的思路[8-9]。因此， 本研究采用系统药理学的方法，分析PNS干预脑血管疾病的分子网络机制，以期为临床应用和后续研究提供参考。

1 材料与方法

1.1 材料

数据库：Polysearch2文本挖掘系统（http：//wishart.biology.ualberta.ca/polysearch /index.htm），DRAR-CPI数据库（https：//cpi.bio-x.cn/drar/），Swiss Target Prediction数据库（http：//www.swisstargetprediction.ch/），Drugbank数据库（https：//www.drugbank.ca），Target-Prediction数据库（http：//prediction.charite.de/index.php.site=chemdoodle_search_target）， DAVID数据库（https：//david.ncifcrf.gov/）， DiGSeE文本挖掘数据（http：//210.107.182.61/geneSearch/），TD数据库（http：//bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/），Drugbank数据库（https：//www.drugbank.ca/），OMIM数据库（http：//www.omim.org/）和CTD数据库（http：//ctdbase.org/）。软件：Cytoscape软件3.2.1版。

1.2 方法

1.2.1 PNS关联疾病的分析 通过Polysearch2系统挖掘PNS关联的疾病，Polysearch系统是一种基于网络的文本挖掘工具，用于挖掘医学文献中的关键问题，可以查询基因、蛋白组、药物、疾病以及通路等之间的关联综合信息[10]。查询的结果采用人工阅读抽提语句校正，疾病名字根据医学主题词表（medical subject headings，MeSH，https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/）进行匹配，校正名字，并按MeSH分类对疾病进行归类。1.2.2 有效成分靶点的预测与分析 根据文献报道[4-8]，选择人参皂苷Rg1、Rb1、Re、Rd、Rg2和三七皂苷R1作为候选的有效成分，有效成分的靶点采用多数据联合检索和预测，通过Polysearch2系统文本挖掘药物关联的蛋白或基因，结果采用人工阅读抽提语句校正；通过Swiss Target Prediction数据库、Drugbank数据库、Target-Prediction数据库检索、DRAR-CPI数据库联合检索有效成分靶点。DRAR-CPI数据库是以CPI为方法学的预测数据库，它以小分子为研究对象，尽可能穷尽全部的上市药物，得到一系列靶药结合强度的矩阵并形成一个结合谱，用于寻找小分子和FDA所批准药物间的相似性，进而挖掘“药物-药靶”关系，数据库通过计算输入化合物与数据库蛋白的对接情况，来预测能够与化合物相互作用的靶蛋白[11]。对预测到的靶点，按成分进行整理，剔除重复靶点，并导入Uniprot数据库，通过输入靶基因名称列表并限定物种为人，剔除非人源靶点，并将所有靶基因名称校正为其官方名称（official

gene symbol）。建立预测靶点数据集，并将得到的预测靶点输入DAVID（https：//david.ncifcrf.gov）數据库，通过输入靶基因名称列表并限定物种为人，并将所有靶基因名称校正为其官方名称，设定阈值P<0.05进行GO（gene ontology）KEGG（kyoto cncyclopedia of genes and genomes）代谢通路富集初步分析，通过文本挖掘和文献检索通路与疾病的关联性，分析预测靶点与疾病的潜在关联性。

1.2.3 疾病相关靶点的收集和整理 通过DiGSeE文本挖掘数据、TTD数据库、Drugbank数据库、OMIM数据库和CTD数据库联合检索疾病相关靶点，检索方式采用疾病关键词检索，收集靶点，其中CTD数据库收集有实验验证的靶点；DiGSeE文本挖掘数据可以挖掘疾病关联的基因、磷酸化位点、甲基化和乙酰化等相关信息，结果采用人工阅读抽提语句校正[12]。整理靶点，剔除重复靶点和非人源靶点，并统一以官方基因名命名，建立疾病相关靶点数据集。

1.2.4 网络构建和分析 采用Cytoscape软件根据有效成分、预测靶点、相关通路以及关联疾病数据信息构建有效成分-预测靶点-通路-疾病网络[13]，并分析网网络的相关拓扑学特征。利用Cytoscape的插件Bisogenet（Version 3.0.0），根据Bisogenet中的蛋白与蛋白相互作用（protein-protein interaction，PPI）数据库构建预测靶点PPI网络和疾病关联靶点PPI网络，在构建中通过输入靶基因名称列表并限定物种为人，数据设置中选择蛋白与蛋白的相互作用，方法选择输入所有节点和所有的邻近节点，输出选择基因[14]。应用Cytoscape的Merge工具对预测靶点PPI网络和疾病相关靶点PPI网络进行交叉融合（Intersection），筛选出共有的网络，网络中每个节点的拓扑学特征通过Cytoscape的插件CytoNCA计算4个参数来评价，这4个参数分别为度中心性（degree centrality，DC）、中间中心性（betweenness centrality， BC）、接近中心性（closeness centrality，CC）和鄰域连通度（neighborhood connectivity，NC），这4个参数是网络药理学研究中评价网络节点的重要性的核心参数，值越大，说明节点在网络中越重要[15]。综合利用参数筛选核心网络和核心靶点。

1.2.5 基因的生物学过程和通路富集分析 基因富集分析是分析基因表达信息的一种方法，富集是指将基因按照先验知识，按照基因组注释信息进行分类。采用Cytoscape的插件ClueGO对筛选出的核心靶点进行基因的生物学过程和代谢通路的富集分析，并进一步对机制网路进行可视化[16]，结合基因富集分析结果和文献检索预测主要有效成分在疾病中的可能机制。

2 结果

2.1 PNS关联的主要疾病

通过polysearch2 系统文本挖掘药物与疾病的关联，结果如表1所示，13个疾病名字与PNS关联，其中为Z score和R score系统查询结果的评分，分数越高关联关系越准确。将疾病名字与MeSH匹配归类后，PNS关联的疾病有心脑血管疾病（cardiovascular diseases）、肿瘤（neoplasms）、糖尿病（diabetes mellitus）和肝硬化（liver cirrhosis）。心脑血管疾病包括表中关联的动脉粥样硬化、脑梗死、脑缺血、脑卒中、冠心病，其中脑梗死、脑缺血和脑卒中在内的脑血管疾病（cerebrovascular disorders）是PNS关联的最主要的疾病。

2.2 PNS主要有效成分靶点的预测和疾病相关靶点的收集

通过多数据库联合检索三七总皂苷主要成分人参皂苷Rg1、Rb1、Re、Rd、Rg2和三七皂苷R1的作用靶点，共得到194个预测靶点，其中人参皂苷Rg1 74个，人参皂苷Rb1 56个，人参皂苷Re 56个，人参皂苷Rd 70个，人参皂苷Rg2 59个，三七皂苷R1 55个，其中多种有效成分共有多个靶点。利用DAVID 数据库对预测靶点进行基因代谢通路的初步富集分析，结果表明，靶点主要参与代谢途径、肿瘤相关通路、PI3K-Akt信号通路、Hepatitis B信号通路、HIF-1信号通路、Toll受体信号通路、MAPK信号通路、TNF信号通路以及神经营养因子信号通路。通过文献检索和文本挖掘通路与疾病之间的关联性，通路与4种疾病密切关联，见图1，其中代谢途径、PI3K-Akt信号通路、HIF-1信号通路、Toll受体信号通路、MAPK信号通路、TNF信号通路以及神经营养因子信号通路都与脑血管疾病密切相关，说明预测靶点与心脑血管疾病潜在关联。通过文本挖掘和数据库检索的方式，以“cerebrovascular disorders”或“cerebrovascular diseases”为关键词收集共到脑血管疾病相关靶点353个。

2.3 网络的构建与分析

采用Cytoscape软件构建有效成分-预测靶点-通路-疾病网络，如图1所示，网络图产生232个节点，583条边，每个节点平均与5个节点相连，图中节点分别代表有效成分、预测靶点、通路以及疾病，边分别代表活性成分-预测靶点之间的相互作用，预测靶点-通路之间的相互作用以及通路与疾病之间的相互作用，整个网络中边的短路径53 592条（100%），说明网络有良好的稳定性。从图1中可见一个活性成分可以作用于多个靶点，多个活性成分可以作用于同一个靶点，一条通路有多个预测靶点，一个靶点参与了多条通路，一条通路参与多种疾病以及一种疾病关联多条通路，体现了有效成分多靶点多通路的协同作用特点。

根据系统生物学理论，蛋白与蛋白之间相互作用的网路是蛋白在疾病中发挥作用的关键，为了揭示靶点在药物治疗疾病中的作用，进一步采用Cytoscape的插件Bisogenet构建预测靶点PPI网络和疾病相关靶点PPI网络，194个预测靶点生成的PPI网路含有5 824个节点，144 000条边；353个脑血管疾病相关靶点生成的PPI网路含有7 731个节点，170 601条边，其中节点代表蛋白，边代表蛋白之间的作用。在此基础上，采用Cytoscape的Merge工具对预测靶点PPI网络和疾病相关靶点PPI网络进行交叉融合（Intersection），筛选共有网络，即共有的蛋白相互作用网路，预测靶点PPI网络与脑血管疾病相关靶点PPI网络共有的网络含有4 007个节点，120 915条边。共有网络中每个节点的拓扑学特征通过Cytoscape的插件CytoNCA计算DC、BC、CC和NC参数来评价，并对网络进行筛选，筛选核心网络，也就是有效成分发挥作用的核心靶点。参照文献报道的网络筛选方法[17]，第一次采用DC值大于其两倍中位数作为筛选指标，第二次采用DC、BC、CC和NC值大于其中位数作为筛选指标，其中得到PNS干预脑血管疾病的潜在核心靶点232个。见图2。

2.4 PNS干预脑血管疾病的作用机制

采用ClueGO对PNS潜在干预脑血管疾病的232个靶点进行富集分析，结果见图3，靶点参与了活性氧的代谢、对金属离子的反应、平滑肌细胞的增值、凋亡调控、NO的生物合成、PI3K信号调控等生物过程，这些生物过程都与脑血管疾病密切关联，主要调节脑血管疾病中的氧化应激、炎症反应、细胞凋亡、血管的损伤与修复等关键环节[18-22]（图3A）；而靶点主要参与FGFR信号通路、凋亡途径、ERBB2信号通路、神经营养因子和VEGF信号通路、IL-10信号通路和炎症小体信号通路（图3B）。

3 讨论

本研究采用系统药理学方法对PNS干预脑血管疾病的多靶点、多通路机制进行研究。通过文本挖掘的方式揭示了在以往对PNS的研究中，PNS主要应用于心脑血管疾病的防治，并且通过多数据库联合检索PNS的6种主要药效成分的靶点，靶点的初步分析表明预测靶点与脑血管疾病潜在关联，并且表现出了多靶点、多通路的协同作用机制。基于蛋白与蛋白之间的相互作用也就是蛋白网络去探究靶点在疾病中的作用，通过预测靶点PPI网络和疾病相關靶点PPI网络的构建以及两者的交叉融合，并根据网路拓补学特征筛选核心网络，得到PNS潜在干预脑血管疾病的潜在核心靶点。通过核心靶点的生物过程和通路富集分析，结果提示，靶点参与的生物学过程和信号通路中，细胞凋亡是心脑血管疾病发生和演变的细胞学基础；FGFR信号通路、ERBB2信号通路、神经营养因子和VEGF信号通路主要调节血管的新生；IL-10信号通路和炎症小体信号通路主要调节脑血管疾病中的炎症反应[23-26]。对结果的综合分析和文献检索，预测PNA干预脑血管疾病的主要机制：PNS参与脑血管疾病中氧化应激、炎症反应、细胞凋亡以及血管新生的调控，并且通过调控FGFR信号通路、细胞凋亡途径、ERBB2信号通路、神经营养因子和VEGF信号通路、IL-10信号通路以及炎症小体信号通路在脑血管疾病中发挥保护作用。已有的研究[27-30]包括课题组的前期研究[31]，揭示了PNS在脑血管疾病中的保护作用，其机制包括多方面：促进血管新生；减少IL-1β的TNF-α分泌以及增加IL-10的分泌抑制脑缺血中的炎症反应；抑制Caspase的活化抑制脑缺血中神经元凋亡；以及调节VEGF的表达和抗氧化来减少脑缺血损伤。这些研究表明炎症反应、凋亡、氧化应激以及血管新生是PNS干预心脑血管疾病的核心机制，这与预测结果吻合，为预测提供了实验依据，但是目前还不明确PNS对这些生物过程的具体调控机制，还需要进一步研究。同时炎症反应、凋亡、氧化应激以及血管新生也介导了脑血管疾病发生发展过程，是脑血管疾病干预的重要靶点，在脑血管疾病中存在多种相互作用，参与了脑血管疾病复杂的网络病理机制。因此PNS对于心脑血管疾病中炎症反应、凋亡、氧化应激以及血管新生具体的调节机制及其关联分子网络机制还需要进一步深入研究。

综上所述，本研究基于系统药理学研究PNS干预脑血管疾病的分子机制，预测了PNS干预脑血管疾病的潜在核心分子作用机制，并且揭示了PNS干预脑血管疾病多靶点-多途径的作用特点，这为进一步深入研究PNS干预脑血管疾病作用机制及PNS的临床应用提供了参考。

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（本文編辑 杨 瑛）