5-磺酰基-2-乙氧基苯甲酸合成工艺的优化

刘廷廷，宋泽文，丁海月，马静洁*，梁承武*

(1.延边大学药学院，吉林 延吉 133002；2.吉林医药学院药学院，吉林 吉林 132013)

6-磺酰基-2-乙氧基苯甲酸是合成西地那非药物中一种重要的化合物[1]。该化合物的合成主要是以2-乙氧基苯甲酸为原料通过氯磺酸和氯化亚砜进行磺酰化得到[2-4]。此反应选择性比较好，但该方法合成的5-磺酰基-2-乙氧基苯甲酸产率在30%左右，另外易生成白色黏稠粘物附瓶壁，对后处理造成困难。本研究针对以上缺点，在反应过程中对反应时间、氯磺酸和氯化亚砜的投料比进行试验优化，确定最佳的合成工艺，为进一步合成西地那非药物提供原料。

1 仪器与试剂

DZF-6050型真空干燥箱，JH2102电子天平，BHX-9240A型电热恒温鼓风干燥箱，KQ-C玻璃仪器气流烘干器，CCA-20低温冷却水循环泵，IBUCHI旋转蒸发仪，ARX-500超导核磁共振波谱仪(德国Bruker 公司),RW20数显型实验顶置搅拌器(德国IKA公司)。

氯磺酸、氯化亚砜、2-乙氧基苯甲酸(化工原料级，市售)。

2 方法与结果

2.1 合成工艺

安装好反应釜、温度计、干燥器后，通入氮气保护，准备好冰水浴，先将氯磺酸加入其中，再加入氯化亚砜，搅拌均匀后再慢慢加入2-乙氧基苯甲酸，搅拌8 h，反应完毕后向瓶中加入冰水进行搅拌，1 h后进行过滤，得到目标产物。

2.2 反应时间的影响因素试验

试验的反应时间分别为8、9、10、11 h，2-乙氧基苯甲酸的投料量不变，按照2.1的合成步骤进行反应，产率分别为37.11%、40.00%、50.28%、35.90%。结果如表1所示。从表1可以看出，反应时间在10 h时，产率最高且不易形成白色黏稠。

表 1 反应时间影响因素

2.3 氯磺酸与氯化亚砜的投料比因素试验

试验中氯磺酸和氯化亚砜的投料比分别为(g/g):13.88/7.69、11.45/8.95、10.02/8.95、8.59/8.95，2-乙氧基苯甲酸的投料量不变，按照2.1的合成步骤进行反应，产率分别为43.15%、69.80%、64.67%、52.36%。结果如表2所示。

从2表可以看出，氯磺酸与氯化亚砜的投料比为11.45 g/8.95 g时最佳。

表 2 氯磺酸和氯化亚砜的投料量影响因素

按照“2.1”进行合成试验，结果表明：反应时间在10 h时，氯磺酸与氯化亚砜的投料比为11.45 g/8.95 g时最佳，产率最高且不易形成白色黏稠物。

3 讨 论

本试验过程中改变氯磺酸与氯化亚砜的投料量，延长反应时间，不仅避免了易生成白色黏稠粘附瓶壁的缺点，还提高了本反应的产率。在磺酰基-2-乙氧基苯甲酸的合成中，用到的氯化亚砜遇水易分解，要向反应釜中通入氮气以排除反应釜中水分的干扰。本优化后的合成试验工艺其产率和稳定性得到了提高，适合进行下一步的规模扩大生产。