热塑性聚氨酯静脉输液器与药物的相容性考察

朱雨秋 张虹 闫戈 Elena Draganoiu

1 路博润特种化工制造（上海）有限公司生命科学部 （上海 200000）

2 中国科学院化学研究所 （北京 100000）

3路博润先进材料公司生命科学部 （美国 10001）

内容提要： 实验选择盐酸莫西沙星注射液、多西他赛注射液、呋塞米注射液、注射用泮托拉唑钠、甲硝唑氯化钠注射液、盐酸左氧氟沙星以及盐酸雷尼替丁注射液，在模拟临床使用的条件下，检测上述不同药液流经不同材质一次性使用静脉输液器 带针产品前后相关性能指标的变化情况，用以考察热塑性聚氨酯（TPU）与其他两种输液器材料与上述各种不同类型药物的相容性。实验结果表明，TPU材质输液器与盐酸莫西沙星注射液、多西他赛注射液、呋塞米注射液、甲硝唑氯化钠注射液、盐酸左氧氟沙星、盐酸雷尼替丁注射液和注射用泮托拉唑钠相容性良好，表现出类似或优于TPE-S和PVC的性能。热塑性弹性体TPE-S材质输液器产品与聚氯乙烯（PVC）材质输液器产品在注射用泮托拉唑钠输注过程中均存在吸附情况。TPU材质输液器产品对于注射用泮托拉唑钠药液的药物相容性良好。

静脉输液是临床治疗手段中非常常见的一种。在评价和预测药物剂量的输送，临床疗效以及安全性上，药物与静脉输液器（容器，导管，给药系统）的相容性是非常重要的一项研究内容。两者之间的潜在相互作用包括药物在IV输液器上的吸着和渗透，输液器成分向药液的渗出以及药物对输液器材料的改性。通过研究药液在输液器的质量变化行为可评价两者相互作用的形式和程度。药物的吸着分吸附和吸收，当药物吸附在输液器管的内表面时，表现为初期给与患者的药物浓度下降，当内表面趋于饱和时，药物浓度迅速上升；而吸收则为药物迁移进管壁，表现为初期药物浓度低，当管壁开始饱和，药物浓度也慢慢恢复上升。药物在输液器上的渗透则表现为持续的药物丢失，药物迁移进管壁并渗透出外表面，管壁表面永远无法达到饱和。多年来，聚氯乙烯（PVC）是IV输液器的主流材料，随着高分子材料技术的发展，热塑性聚氨酯（TPU）在IV输液器的应用也越来越多。但是，没有一个全面的研究来评价IV输液器材料与药物的相容性。

本研究通过建立体外相容性研究平台，评价了TPU IV输液器与一系列不同性质的药物之间的相容性，即考察药液流经一次性使用静脉输液器产品前后，药液性能的改变情况，并同时与其他IV输液器材料进行比较。结合药典对注射液的检查项目以及本研究的目的，本研究的相容性探讨的检测项目为：药液主成分含量、有关物质、pH、可见异物以及不溶性微粒。其中，药物含量和有关物质为重点考察项目。

1.材料与方法

1.1 一般材料

仪器：高效液相色谱仪20A（日本岛津，二极管阵列检测器）；PHS-3C酸度计（上海精密科学仪器有限公司）；GWF-5JS微粒分析仪（天津医疗仪器有限公司）。

TPU材质输液器（一次性使用静脉输液器 带针，型号：TPU-G，批号：131212，江苏苏云医疗器材有限公司）；TPE-S材质输液器（一次性使用静脉输液器 带针，型号：TPE-S，批号：131212，江苏苏云医疗器材有限公司）；PVC材质输液器（一次性使用静脉输液器 带针，型号：J8，批号：140305，江苏苏云医疗器材有限公司）。所有静脉输液器尺寸均一致，长1.6m，外径4mm，内径2.4mm。见图1～3。

图1. TPU一次性使用静脉输液器 带针

图2. TPE-S一次性使用静脉输液器 带针

试剂：醋酸铵（分析纯，北京化工厂）；高氯酸钠（分析纯，天津市福晨化学试剂厂）；四丁基硫酸氢铵（分析纯，天津市光复精细化工研究所）；磷酸二氢钾（分析纯，北京化工厂）；磷酸（分析纯，北京化工厂）；甲醇（分析纯，MREDA）；乙腈（色谱纯，MREDA）；（分析纯，北京化工厂）；氢氧化钠（分析纯，天津市福晨化学试剂厂）；四氢呋喃（分析纯，MREDA）；冰醋酸（分析纯，西陇化工股份有限公司）；超纯水（MiLLiQ）。

盐酸左氧氟沙星注射液（规格：2mL：0.1g，江苏瑞年前进制药有限公司，批号：1411102）；盐酸莫西沙星氯化钠注射液（规格：250mL：莫西沙星0.4g：氯化钠2.0g，Bayer Schering Pharma AG，批号：BXGK473）；多西他赛注射液（规格：0.5mL：20mg，江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：15032015）；盐酸雷尼替丁注射液（规格：2mL：50mg，杭州民生药业有限公司，批号：1504091）；呋塞米注射液（规格：2mL：20mg，天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司，批号：41501262）；注射用泮托拉唑钠（规格：40mg，辰欣药业有限公司，批号：150301091）；甲硝唑氯化钠注射液（规格：250mL：甲硝唑0.5g：氯化钠2.25g，辰欣药业有限公司，批号：1504251330）。

1.2.方法

本研究选择了7种在医院门急诊、住院常用于静脉输液的药物，同时也涵盖了不同的适应症与不同的药物性质（水中溶解度和油水分配系数log P）。参考所选药液的临床使用说明书，模拟临床用法与用量，在临床使用范围内，选择最大药物使用量、最长滴注时间，设计本研究参数（药物剂量、药液体积、药物浓度、滴注速度和滴注时间），考察各药液流经输液器前后，各考察指标（药液主成分含量、有关物质、pH、可见异物以及不溶性微粒）的变化情况。研究参数见表1。

在药液滴注时，按照各药物中国药典ChP的检测方法，于不同时间点测定药液的药物含量，计算与起始药液浓度比[1]。有关物质、pH、可见异物以及不溶性微粒在药液滴注前和后分别测定。在检测前，对各药物中国药典ChP的检测方法进行方法确认。

3种静脉输液器（TPU材质静脉输液器，TPE-S材质静脉输液器，PVC材质静脉输液器）进行平行比较实验。

2.结果

2.1 有关物质

7种药液在流经各静脉输液器前后的有关物质没有明显的差异，见表2。

表1. 药物性质和研究参数

表2. 有关物质检测结果(%)

2.2 药物含量

无论7种药物的溶解度和油水分配系数Log P各不相同，TPU材质静脉输液器都表现出很好的药物回收率，在建议的临床应用参数下，药物吸着几乎不见，均达到95%以上的药物回收，在超过临床滴注时间的长期循环时间内（达到4～24h）也没有发生药物吸着。在注射用泮托拉唑钠的研究中发现，TPE-S材质静脉输液器产品在接触到药液的初期存在吸着情况，药液回收低至近85%，在整个循环时间内与初始药液浓度比在86.08%～94.52%；PVC材质静脉输液器产品在整个药液输注过程中均存在吸着情况，与初始药液浓度比在82.58%～90.71%；而TPU材质静脉输液器对于该药液有良好的药物相容性。从药物回收浓度曲线图上可看出，药物浓度在PVC材质静脉输液器中的回复较缓慢，其吸着行为偏向于吸收；在TPE-S材质静脉输液器中的上升较快，其吸着行为偏向于吸附。见图4～7。

2.3 pH、可见异物以及不溶性微粒

7种药液分别流经TPU，TPE-S，PVC材质静脉输液器的前后，其pH、不溶性微粒均未见明显变化，也未检测到可见异物。

3.讨论

为了尽可能的全面评价输液器在临床使用过程中的安全性，本研究选择了临床上常用的不同类型性质的药液，包括有盐酸莫西沙星注射液、多西他赛注射液、呋塞米注射液、注射用泮托拉唑钠、甲硝唑氯化钠注射液、盐酸左氧氟沙星以及盐酸雷尼替丁注射液。在模拟临床使用的条件下开展上述不同类型性质药液对一次性使用静脉输液器产品的药物相容性实验研究。模拟临床使用方案，设计研究参数，建立体外研究平台，进行药物与不同材质静脉输液器的形容型实验，从药物含量、有关物质、pH、可见异物以及不溶性微粒评价药物与输液器材质的相容性。TPU材质静脉输液器表现出类似或优于TPE-S和PVC的性能，对于不同性质的药物的吸着作用非常低。对于泮托拉唑钠，TPU材质静脉输液器的性能优于TPE-S和PVC，且吸附作用小于TPE-S和PVC。TPU的特性及其与药物的相容性使其非常适合用于血管内输液器。

图4. 循环时间内药物流经TPU材质静脉输液器的回收率

图5. 循环时间内药物流经TPE-S材质静脉输液器的回收率

另外，需指出，在研究方案制定上，需参照药物的实际临床使用方案，无论是剂量、稀释浓度和滴注速度均要符合临床方案。比如多西他赛，临床滴注时，药液浓度不得超过0.9mg/mL；泮托拉唑钠必须在药液配置后的4h内使用并滴注完毕。临床使用方案是根据药物性质，稳定性，治疗疗效和安全性综合下来并经过多期临床实验验证而制定的，在评价药物与输液器材质的相容性上，遵循临床使用方案才能如实的反映评价结果。药物的检测方法需依据法定的检测方法，并进行方法确认，如果自行开发检测方法，更需要进行方法学研究，这样得到的数据才是准确的。

图6. 循环时间内药物流经PVC材质静脉输液器的回收率

图7. 循环时间内泮托拉唑分别流经TPU, TPE-S, PVC材质静脉输液器的回收率