肺泡灌洗技术在外源性过敏性肺泡炎诊治中的应用

杨莉 常红生 胡祝红 刘贤忠 王真 李晓娟 彭来君

310004 树兰（杭州）医院呼吸内科（杨莉）；浙江中医药大学附属第一医院放射科（常红生），呼吸科（胡祝红、王真），肺功能室（李晓娟），骨髓室（彭来君）；宁波第二医院杭州湾院区呼吸内科（刘贤忠）

外源性过敏性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis，EAA)归属间质性肺疾病，是易感个体吸入各种致敏原后发生的肺部炎症反应性疾病，表现为以肺脏间质单核细胞性炎症渗出、细支气管炎和散在分布的非干酪样坏死性肉芽肿为特征的病理改变[1]，致病原以真菌、嗜热细菌或动物蛋白为多[2]。但本病的症状和体征缺乏特异性，且表现为异质性，故而诊断具有一定的困难[3]。临床上EAA的诊断标准要求具备致病原吸入史、影像学特征、血清沉淀抗体的抗原和肺活检肉芽肿病理[4]。但临床实际操作中，很难达到诊断标准中所有的要求，尤其对患者开胸肺活检或胸膜活检，更是很难做到。笔者意欲通过对临床实际病例的分析和治疗随访，探讨肺泡灌洗（BAL）对EAA的诊断价值，从而提出诊断的新思路。

1 临床资料

例1 女，55岁，因胸闷气急5月余，加重伴发热咳嗽2d于2014年4月23日入院。既往贫血10年，否认过敏史。体检：两肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。血WBC5.9×109/L，Hb 73g/L，CRP 20mg/L，IgE 30.90U/ml，抗核抗体全套阴性，HIV阴性，血沉37mm/h，血半乳甘露聚糖（GM）阴性；多次痰细菌、真菌及结核杆菌检测均为阴性；血气分析 pH 7.45，PaCO25.06kPa，PaO28.93kPa，SpO294%，氧合指数（PaO2/FiO2）203。肺部CT检查可见沿支气管分布多发散在小结节影、磨玻璃样影和小斑片状影（图1）。肺功能检测示弥散功能中度减低，支气管舒张试验阴性。予以左氧氟沙星+头孢西丁抗感染治疗3d未见好转。于4月26日纤维支气管镜下行右肺中叶BAL，灌注 0.9%氯化钠注射液（37℃）160ml回抽 65ml，送检GM、细菌、真菌培养及脱落细胞均阴性，细胞学分类：淋巴细胞72%，巨噬细胞18%，中性粒细胞8%，嗜酸性粒细胞2%；铁染色阴性。追问病史，患者近1年在地下车库打扫卫生，发病前2d家中新饲养一只宠物狗。结合病史+肺部CT典型影像+BAL检测结果诊断为EAA，予以甲泼尼龙琥珀酸钠（甲强龙）40mg/d静脉滴注，3d后症状明显好转，复查肺功能提示弥散功能较治疗前明显好转。4月30日肺部CT复查可见双肺病灶较前明显吸收（图2）。继续激素抗炎治疗10d（甲强龙40mg×7d，30mg×3d）后出院。出院后继续予甲泼尼龙片（美卓乐）口服，28mg/d，后根据病情逐渐减量，疗程共8周，随访12个月，无咳嗽、咳痰、胸闷、气急等不适。患者因贫血行骨髓穿刺及活检，考虑骨髓增生异常综合征，因病情稳定而未予治疗。

图1 例1患者诊断前肺部C T表现

例2 男，53岁，因发热8d于2015年5月14日入院。既往体健，否认吸烟及过敏史，有登山嗜好（发病前2个月内无野外活动）。体检：左肺呼吸音偏低，双肺未闻及明显干湿啰音。5月7日急诊就诊查血WBC 9.5×109/L，CRP 15mg/L，5月10日肺部CT检查示左下肺团块状影。抗感染治疗1周后仍发热，复查血WBC 8.2×109/L，CRP 98mg/L，血气分析（未吸氧）pH 7.45，PaO29.8kPa，PaCO24.4kPa，SpO295.8%；血沉 34mm/h；HIV 阴性；抗核抗体阴性；痰多次送检真菌、细菌和结核杆菌均为阴性；IgE 786.5U/ml；血 GM 阴性；结核菌素试验（PPD）阴性。肺功能检查示通气和弥散功能轻度异常。于5月14日复查肺部CT示左下肺团块状影病灶较前增大增浓（图3）。5月15日行支气管镜下左肺下外侧段BAL，灌洗液送检微生物病原学及脱落细胞检查均阴性；细胞学分类：淋巴细胞94%，巨噬细胞5%，中性粒细胞1%，嗜例3 女，30岁，因咳嗽4d、发热2d于2016年1月28日入院，体温最高38.5℃，发病前10d因染发出现右脸颊皮疹，抗过敏治疗后好转。否认宠物、植物接触史及其他过敏史。查体：两肺未闻及明显干湿啰音。血GM阴酸性粒细胞0%；铁染色阴性。再追问病史，自述2个月前开始在卧室种养两盆大型植物，回忆植物的根部有明显霉菌。遂根据病史、影像学所见以及BAL检测结果，临床诊断为EAA，予甲强龙40mg/d静脉滴注，5d后症状明显好转，5月19日复查肺部CT（图4）及肺功能通气和弥散功能均明显好转。继续甲强龙30mg/d静脉滴注治疗1周后出院。出院继续予美卓乐口服，20mg/d，以后根据病情逐步减量，总疗程共8周。6月10日复查肺部CT病灶完全吸收。疾病痊愈后随访24个月，无发热、咳嗽、咳痰等异常。性，血乳胶凝集试验阴性；血WBC 3.6×109/L，CRP 26mg/L，ESR 43mm/h，IgE 211.6U/m l，ANA、ANC 阴性；HIV、甲型流感病毒抗原阴性。肺部CT检查示右肺上叶多发散在斑片状影（图5）。肺功能检查示通气和弥散功能基本正常。门急诊及住院抗感染治疗无效。纤维支气管镜下行右肺上叶BAL，灌洗液送检，细胞学分类：淋巴细胞69%，巨噬细胞26%，中性粒细胞4%，嗜酸性粒细胞0%；铁染色阴性；血GM阴性。追问病史，2个月前家中卫生间装修，屋顶曾出现大量霉菌斑。临床诊断

图3 例2患者诊断前肺部C T表现

图2 例1患者治疗7d后双肺病灶明显吸收

图4 例2患者治疗5d后肺部C T表现

图5 例3患者诊断前肺部C T检查所见

2 讨论

根据2013美国胸科协会指南，EAA属于肉芽肿性间质性肺疾病的范畴。由于该疾病的多变性，到目前为止临床诊断仍较为困难[3]。

部分EAA患者具有典型的外源性物质吸入史和肺部CT影像学特征（沿支气管分布的磨玻璃和小结节影），不需要病理活检即可诊断[5]，如本文例1患者。但临床上，50%的EAA患者无明显的外源性物质吸入史，也没有典型的肺部CT影像学表现，对于这样的患者，需要特异性的检查帮助诊断和鉴别诊断。

本文例1患者尽管无病理活检，但发病前1年以清扫小区地下车库为主要工作，病情加重前2d新饲养小狗，根据其有致敏物吸入史+典型肺部CT表现+BAL灌洗液中淋巴细胞比例显著升高以及排除其他感染性和非感染性疾病，可诊断为EAA。而例2和例3患者不具备典型的肺部CT影像学表现，在临床诊疗过程中，若没有BAL灌洗液细胞学分类检查的辅助诊断，很难会考虑EAA的诊断。根据BAL灌洗液中淋巴细胞比例显著升高，且均有霉菌吸入病史，排除其他可能的感染性和非感染性疾病，故而提出EAA的临床诊断。该2例患者之所以没有出现EAA典型的症状和肺部CT影像学表现，可能与患者吸入霉菌孢子量较少及机体的反应性有关。而这同时可能也是EAA诊断困难的另一个原因。

图6 例3患者治疗4d后肺部C T复查所见

由于缺乏诊断的金标准，有学者提出EAA的诊断为EAA，予甲强龙30mg/d静脉推注，4d后复查肺部CT病灶较前明显吸收（图6）。出院继续予美卓乐口服，20mg/d，1周后自行停用，咳嗽明显加重，再次服用美卓乐，16mg/d，症状缓解后根据病情逐步缓慢减量至停药，总疗程6周。随访3个月，病情稳定。需要结合患者的病史、肺部CT影像学表现、BAL灌洗液细胞学分类检查、特异性抗原及必要时的活检才能得出[8]。BAL在EAA诊断中的作用，近几年逐渐得到了一定的认可[9]。EAA发生后24h，灌洗液的细胞学分类以淋巴细胞比例增高为主，第2～7天淋巴细胞比例明显增高[6]。如果灌洗液的细胞学分类不是以淋巴细胞比例增高为主，即可排除EAA诊断[7]。灌洗液中CD4/CD8比值＜1常提示为EAA，但该比值＜1常见于夏季型的EAA，而其他季节发生的EAA往往是＞1[6]，故这一指标对于EAA的诊断价值有所限制。尽管近些年国内外有关BAL用于EAA诊断的价值有所报道，但均没有系统的研究结果和客观的依据。

在与EAA的鉴别诊断中，最不容忽视的是隐源性机化性肺炎（COP）。COP是一种以肺泡内、肺泡管、呼吸性细支气管及终末细支气管腔内有机化性肉芽组织为病理特点，对糖皮质激素治疗反应良好的间质性肺疾病。COP患者行BAL，其灌洗液的CD4/CD8比值下降，细胞学分类虽有淋巴细胞比例增加，但不同于EAA，还有中性粒细胞比例的增加[1]。

总之，对于不明原因的发热、咳嗽（干咳为主）、胸闷、气急的患者，结合外源性物质吸入病史+肺部不典型/典型影像学表现+BAL灌洗液细胞学分类中淋巴细胞比例升高（cut－off值＞65%）+排除其他感染、肿瘤、免疫系统等疾病，可以临床诊断为EAA。但这一基于既往临床经验提出的新设想，因病例数有限，还需要在以后的临床实践中加以验证和探索。