C-反应蛋白与清蛋白比值对微创食管癌术后并发症的早期预测价值

徐 杨，丛壮壮，冀赛光，邵晨烨，胡力文，强 勇，申 翼

0 引 言

食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，目前，以手术为主的综合治疗被认为是食管癌患者的首选治疗措施[1-3]。尽管近年来在微创手术技术及围术期管理等方面有了很大发展，食管癌术后仍可能出现多种并发症，导致患者术后住院天数延长及住院费用增加等[4]。因此，术后早期有效预测及诊治并发症对于改善患者的预后状况至关重要，同时也有助于食管癌手术患者的加速康复。

已有研究证实，手术可以影响机体代谢、神经内分泌和免疫反应，使机体促炎症细胞因子增加，导致循环急性期蛋白如清蛋白和C-反应蛋白(CRP)等发生变化[5]。众多研究表明，CRP可用于检测术后并发症，有研究报道食管癌术后第3天或第4天的CRP水平对术后并发症有一定预测价值[6-7]。另一方面，一些研究表明低清蛋白水平也和术后并发症相关。清蛋白毛细血管漏增加是全身炎症反应综合征(SIRS)的特征之一，可导致手术患者的血浆清蛋白水平降低[8]。Hubner 等[9]也报道术后早期清蛋白下降与术后不良临床结局密切相关。

最新研究表明，一个新的炎症相关预后评分，即C-反应蛋白与清蛋白比值(CRP/albumin ratio，CAR)有助于早期预测结直肠癌术后并发症的风险，且诊断准确度优于CRP[10]。但目前尚无研究对食管癌术后尤其是微创食管癌术后CAR早期预测并发症的价值进行探讨。因此，我们对微创食管癌术后CAR与并发症的关系进行研究，并对CAR和CRP在术后早期预测并发症的价值进行比较。

1 资料与方法

1.1研究对象回顾性分析2014年9月至2017年10月在我科行微创食管癌根治手术的患者。所有患者均择期行腔镜手术或达芬奇机器人手术，术后病理明确诊断为食管鳞状细胞癌。排除术前或术后2 d内输注清蛋白的患者，以及术前患有呼吸道、消化道、泌尿道感染或存在肝硬化的患者。

1.2数据收集包括患者临床特征、手术情况和实验室检查。临床特征包括年龄、性别、体重指数(BMI)、术前并存病、吸烟史、饮酒史、美国麻醉医师协会(ASA)分级、肿瘤位置、肿瘤分化程度、肿瘤TNM分期。手术情况包括手术时间、微创手术类型、吻合部位、术中估计失血量。实验室检查包括术前血红蛋白、术前清蛋白和CRP、术后第3天清蛋白和CRP。根据实验室检查结果计算术后CAR，公式如下：

CAR=术后第3天CRP/术后第3天清蛋白

1.3术后观察指标包括术后住院天数和术后并发症。术后并发症被定义为微创食管癌手术后30 d内出现的并发症或死亡情况。依据手术并发症严重程度分级系统(2009，Clavien-Dindo)[11]对术后并发症进行分级。由于此分级中的部分Ⅰ级并发症实际临床指导意义较小，故将Ⅰ级并发症中的发热、切口感染、胃肠排空延迟、尿潴留和Ⅱ级以上的并发症纳入研究。同时，将Ⅰ～Ⅱ级并发症定义为轻微并发症，将Ⅲ～Ⅳ级并发症定义为严重并发症。对每例患者术后出现的所有并发症均进行记录和分级，并纳入并发症分析。

2 结 果

2.1一般资料最终本研究共纳入患者209例(男167例，女42例)，平均年龄(64.6±6.9)岁。有55例(26.3%)患者术后出现并发症，无死亡例数。全部患者的术后平均住院天数为(12.6±8.3)d。见表1。

表1微创食管癌根治手术患者术后并发症危险因素的单因素分析

项目有术后并发症者(n=55)无术后并发症者(n=154)t/χ2值P值年龄(岁)64.6±6.964.0±7.02.2230.028性别[男,n(%)]47(85.5)120(77.9)1.4320.231BMI(kg/m2)21.9±2.923.2±3.32.5860.014术前并存病[n(%)] 高血压病18(32.7)50(32.5)0.0010.972 糖尿病6(10.9)12(7.8)0.5000.575吸烟史[n(%)]33(60.0)90(58.4)0.0410.840饮酒史[n(%)]35(63.6)91(59.1)0.3500.554术前血红蛋白(g/L)131.4±15.8137.8±18.12.3240.020术前清蛋白(g/L)41.4±4.541.9±3.90.7380.434术前CRP(mg/L)4.6±5.93.9±5.10.8370.403ASA≥3[n(%)]8(14.5)8(5.2)5.0120.037手术时间(min)247.0±32.9239.5±34.11.4130.162微创手术类型[n(%)]0.2960.586 腔镜手术39(70.9)115(74.7) 达芬奇机器人手术16(29.1)39(25.3)肿瘤位置[n(%)]1.1200.571 上段2(3.6)5(3.2) 中段41(74.5)104(67.5) 下段12(21.8)45(29.2)吻合部位[n(%)]0.1960.658 颈部42(76.4)122(79.2) 胸内13(23.6)32(20.8)术中估计失血量(mL)269.3±62.3196.8±65.57.136<0.001肿瘤分化程度[n(%)]1.5780.209 高-中度44(80.0)134(87.0) 低度11(20.0)20(13.0)肿瘤TNM分期[n(%)]1.3270.515 Ⅰ23(41.8)58(37.7) Ⅱ16(29.1)58(37.7) Ⅲ16(29.1)38(24.6)术后第3天CRP(mg/L)159.7±61.8102.8±44.27.333<0.001术后第3天CAR5.1±2.03.0±1.38.829<0.001

2.2术后并发症的危险因素分析单因素分析表明年龄、BMI、术前血红蛋白、ASA、术中失血量、术后第3天CRP和CAR与术后并发症明显相关，见表1。将这些危险因素进一步纳入多因素分析后表明，术后第3天CAR是术后并发症独立危险因素(P<0.001)。见表2。

表2微创食管癌根治手术患者术后并发症危险因素的多因素分析

因素OR值95% CIP值年龄(≥65岁)1.6700.717^3.8900.235BMI(<18.5kg/m2)2.4850.464^13.2940.288术前血红蛋白(<120g/L)1.7080.604^4.8340.313术中估计失血(≥300mL)5.7282.473^13.2640.001术后第3天CRP(>132.6mg/L)2.6480.923^7.5970.070术后第3天CAR(≥4.1)6.5222.247^18.934<0.001ASA分级(≥3)1.1560.325^4.1160.823

2.3CAR与CRP对术后并发症的预测准确度比较术后第3天CRP的曲线下面积为0.776，灵敏度为61.8%，特异度为83.8%，阳性预测值为59.3%，阴性预测值为86.0%，约登指数为0.456，截断值为132.6。而术后第3天CAR的曲线下面积为0.841，灵敏度为72.7%，特异度为89.0%，阳性预测值为70.2%，阴性预测值为90.1%，约登指数为0.610，截断值为4.1。CAR的曲线下面积>CRP，灵敏度和特异度均优于CRP。CRP的阳性预测值为59.3%，而CAR的阳性预测值为70.2%，即当患者术后第3天CRP≥132.6 mg/L时，正确预测术后出现并发症的概率为59.3%，而当患者术后第3天CAR≥4.1时，正确预测术后出现并发症的概率可达70.2%，明显高于CRP。上述结果表明微创食管癌术后第3天CAR对并发症的预测准确度优于CRP。见图1。

图1 微创食管癌根治手术患者术后第3天CRP和CAR对术后并发症预测准确度的ROC曲线

2.4术后第3天CAR对并发症的早期预测价值术后第3天CAR≥4.1的57例患者中有40例(70.2%)出现并发症，而CAR<4.1的152患者中有15例(9.9%)出现并发症，两者比较差异有统计学意义(P<0.001)；将患者术后出现的所有并发症情况进行分级比较，CAR≥4.1者术后轻微并发症及严重并发症的发生率均较CAR<4.1者更高(P<0.001)，见表3。此外，术后第3天CAR≥4.1的患者术后住院天数也比CAR<4.1的患者明显延长[(15.9±10.0)dvs(11.4±7.1)d，P=0.002]。

表3微创食管癌根治手术患者术后不同CAR水平患者间的术后并发症比较[n(%)]

术后并发症CAR<4.1者(n=152)CAR≥4.1者(n=57)χ2值P值轻微并发症12(7.9)33(57.9)61.341<0.001 Clavien-DindoⅠ级7(4.6)18(31.6)28.641<0.001 Clavien-DindoⅡ级5(3.3)15(26.3)25.399<0.001严重并发症9(5.9)23(40.4)37.898<0.001 Clavien-DindoⅢ级7(4.6)18(31.6)28.641<0.001 Clavien-DindoⅣ级2(1.3)5(8.8)7.1190.017

3 讨 论

越来越多的证据表明，手术应激引起的机体炎性应答与术后不良预后相关，而这可以通过CRP和清蛋白的变化进行反映[9]。已报道的与外科患者预后有关的炎性相关指标包括改良格拉斯哥预后评分(mGPS)、中性/淋巴细胞比值(NLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)等[12-13]。近期，CRP与清蛋白比值(CAR)作为一个新的炎性相关预后指标，被认为与外科患者的术后临床结局有关。Haruki等[14]对胰腺癌患者的研究表明，CAR是胰腺切除术后远期不良预后的独立预测因子。Wei等[15]也报道CAR对食管癌手术患者的远期预后有一定的预测意义。

术后CRP水平可用于评估术后炎性反应及预测术后并发症已得到认可[16]。但是，一些研究也揭示了术后CRP在预测并发症方面的不足之处，包括诊断准确度较差等[17]。Gorden等[18]对食管-胃切除术后吻合口瘘患者的研究表明，CRP虽然阴性预测值尚可，但阳性预测价值较低。而新指标CAR基于CRP和清蛋白两个急性时项反应蛋白，其中清蛋白也与术后炎性反应密切相关[14]。在本研究中，多因素分析提示CAR是微创食管癌术后并发症的独立危险因素(OR=6.522；95% CI： 2.247～18.934；P<0.001)，而术后第3天CRP却并不是(OR=2.648；95% CI： 0.923～7.597；P=0.070)。此外，ROC曲线分析也提示CAR比CRP有着更大的曲线下面积，并且CAR预测术后并发症的灵敏度和特异度均优于CRP，特别是阳性预测值明显高于CRP。这些结果都表明术后第3天CAR的预测价值优于CRP，并且准确度比CRP单项指标更高。对于这一现象，我们认为可能是CRP和清蛋白结合可以更好地反映应激引起的机体炎性反应。其中，术后第3天或第4天的CRP水平可反映机体炎性反应已得到认可[16, 19]，而血清清蛋白作为一个急性时项反应蛋白，在应激反应下同样也会出现改变[20]。既往研究表明术后早期清蛋白水平下降与不良临床预后相关[9]，Lee等[21]也报道在口腔癌术后低清蛋白血症患者手术部位感染的风险更高。术后低蛋白会对胶原合成和机体固有免疫产生影响，从而延迟伤口愈合，并有可能加重感染[22]。因此，我们认为将CRP与清蛋白结合可以更好地预测食管癌术后并发症的风险。

近年来，加速康复外科(ERAS)理念在各学科领域得到进一步普及[23-24]，在食管癌外科领域也取得了重大进展[25]。其中，微创手术是食管癌加速康复外科的关键一环，使得手术创伤进一步减少，但术后仍然可能出现各种并发症[26]。因此，术后早期有效地预测并发症，以帮助临床医师尽早做出诊治和进行干预，仍然十分重要，同时这也是实施食管癌加速康复外科的必然要求。本研究中，我们发现CAR在微创食管癌术后早期预测并发症时有着较高的阳性预测值，即对于术后第3天CAR≥4.1的患者，正确预测其术后出现并发症的概率可达70.2%，明显高于术后第3天CRP所对应的59.3%。因此，CAR在微创食管癌术后早期预测并发症风险的有效率及成功率更高，提示CAR对于指导临床医师在术后早期做出诊治和进行干预有着更为重大的意义，有利于食管癌患者术后加速康复。

本研究证实CAR在微创食管癌术后可以早期预测术后并发症。CAR将CRP和清蛋白合并为一项指标，对术后并发症的预测价值优于CRP单个指标。对于微创食管癌术后第3天CAR≥4.1的患者，有必要在术后早期进行相应的检测及干预，以减少术后并发症的发生，从而缩短住院时间，减少住院费用，实现加速康复。本研究是一项回顾性研究，存在一些不足之处，不能完全排除干扰因素的影响，需要更多的前瞻性、大样本、多中心研究做进一步探讨。