盐酸头孢替安的产业化工艺研究

曾垂宇

摘 要 目的： 研究盐酸头孢替安的产业化工艺。方法： 考察放大实验中工艺的关键控制点对产品质量和收率的影响，对工艺关键控制点进行优化。结果： 在优化后的产业化工艺条件下制备得到的产品符合质量要求。结论：头孢替安产业化工艺研究达到预期结果，可用于工业化生产。

关键词 盐酸头孢替安 工艺关键控制点 产业化

中图分类号：TQ465.91 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）15-0070-02

Study on the synthesis process for industrialization of cefotiam hydrochloride

ZENG Chuiyu

（Shanghai New Asia Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To study the synthesis process for industrialization of cefotiam hydrochloride. Methods： The effects of various parameters in the process on the quality and yield of cefotiam were investigated and the parameters of the key control points in the process were optimized. Results： The products obtained under the condition of the optimized industrial process could meet the quality requirements. Conclusion： The process for cefotiam industrialization can achieved the expected results and can be further used in industrial production.

KEY WORDS cefotiam hydrochloride； key process control point； industrialization

頭孢替安是日本武田药品工业株式会社研发的第二代头孢类抗生素，于1992年进入中国市场。2002年上海新亚药业有限公司取得了注射用盐酸头孢替安的国内首个批文。该药品为广谱抗生素，具有强力的抗菌活性，安全性高，临床疗效显著[1]。目前文献报道的合成工艺路线中的主要问题有：制备工艺过程中涉及到的中间体结构不稳定，难以运输和储存；上保护基和脱保护基条件苛刻及步骤繁琐导致新杂质的产生，使得该产品难以工业化生产。本文考察了工艺过程中的关键控制点，确定了最优的产业化工艺，降低了产品杂质。合成工艺易于操作控制，产品质量稳定，同时使用的原辅料均无特殊要求且容易获得，在此条件下制备得到的产品符合质量标准，可用于工业化生产。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

旋光仪（上海精密科学仪器有限公司，WZZ-2S型）；液相色谱仪（Agilent，HP1200型）；红外光谱仪（岛津，FT-8400s型）；反应罐（郑州科达机械仪器设备有限公司， S- 20L）；离心机（苏州巴拓离心机制造有限公司，PSB300）。

1.2 试剂

7-氨基头孢烷酸[7-ACA，石药集团中诺药业（石家庄）有限公司]，1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-5-巯基-四氮唑（DMMT，江苏华旭药业有限公司），2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酸盐酸盐（ATA·2HCl，黑龙江豪运药业有限公司），三氯氧磷（POCl3，江苏三众化工有限公司），乙腈（MeCN，苏州绿科化工有限公司），N，N-二甲基甲酰胺（DMF，上海兴萌化工科技有限公司），三氟化硼（BF3，上海德伦气体有限公司），三乙胺（Et3N，上海昊化化工试剂公司），浓盐酸（HCl，上海裕纳化工有限公司），丙酮（苏州绿科化工有限公司），二氯甲烷（DCM，上海昊化化工试剂公司），活性炭（上海活性炭厂）。以上试剂均为工业级。

2 制备过程

2.1 反应过程

由原料ATA·2HCl酰化制备得到ATC·2HCl，然后由7-ACA与DMMT缩合反应得到（6R，7R）-7-氨基-3-[[[2-（二甲基氨基）乙基]-1H-四氮唑-5-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸（7-DMTA）反应液，7-DMTA反应液直接与ATC·2HCl反应得到头孢替安，用盐酸酸化成盐在丙酮中析晶，即得到盐酸头孢替安[2-5]。

2.2 ATC·2HCl的合成

在干燥洁净的20 L反应罐中加入MeCN 2.1 kg、DMF 0.45 kg，降温至0～10 ℃。加入POCl3 1.5 kg，再加入ATA·2HCl 1.2 kg，控温13～18 ℃反应5.0～6.0 h。然后降温至0～5 ℃，加MeCN 2.4 kg，析晶2～3 h。2 000 r/ min离心过滤结晶，用MeCN 5.0 kg洗料，2 000 r/min离心，出料。湿重范围1.39～1.52 kg，以含湿量30%计算收率范围为75%～82%。

2.3 盐酸头孢替安粗品的合成

在干燥洁净的20 L反应罐中加入BF3/MeCN络合物1.7 kg，开启搅拌，降温至0～10 ℃加入DMMT 0.16 kg、7-ACA 0.24 kg，控温至10～20 ℃反应2 h取样。反应完成后降温至10 ℃左右，加入纯化水1.5 kg。降温至-20～-10 ℃，加Et3N调pH至6.5～8.0，加入ATC·2HCl 0.24～0.30 kg反应，取样检测，控制反应液7-DMTA残留≤2.0 %。反应毕，加入DCM 1.8 kg，搅拌、静止、分层。水相加入活性炭0.02 kg、浓HCl 0.42 kg，脱色10 min。板框过滤至结晶釜（20 L），用0.16 L纯化水洗碳饼，合并过滤到结晶釜。加热至30 ℃，加丙酮9.6 L，加入盐酸头孢替安粗品晶种，搅拌养晶2 h。2 000 r/min离心，用丙酮洗料，2 000 r/min离心，出料，40 ℃真空干燥9 h，得粗品干品，重量范围为0.45～0.49 kg，收率为86%～93%。

3 结果与讨论

3.1 ATC·2HCl的制备工艺考察

从制备工艺分析，侧链ATC·2HCl主要杂质为未反应完全的ATA及POCl3残留，后者可能继续参与后续反应并产生新的杂质，影响最终产品质量。笔者进一步优化ATC·2HCl的产业化实验过程中ATA、POCl3的投料比和反应温度。结果显示，POCl3应比小试工艺增加投料量，这样反应较彻底，继续增加POCl3的量会增加成本和环保压力以及产生新的杂质，具体如表1所示。优化后的ATA： POCl3为1： 1.5；反应温度的精准控制对产物质量影响较明显，15 ℃附近时产物质量最优，ATA残留量最低，考虑到生产操作中控制的正常偏差，将温度范围设定为13～18 ℃。

3.2 盐酸头孢替安粗品的制备工艺考察

鹽酸头孢替安粗品的合成工艺主要包括7-DMTA反应液制备，粗品制备以及析晶这3个步骤。在工艺过程中，影响产品质量的杂质来源主要包括未反应的原料、反应生成的副产物。在产业化工艺研究中发现，7-DMTA反应液和粗品制备中，容易产生杂质的主要原因是生成副产物以及副产物继续参与后续反应而生成的相关杂质，参与反应的7-ACA、7-DMTA中间体都对温度敏感，因此反应温度是工艺关键控制点，直接影响终产品质量以及杂质含量。

3.2.1 7-DMTA制备工艺考察

考察相同工艺条件但温度不同时产物收率及质量的差异，当反应温度为10 ℃时产物质量较好，随着温度升高副产物增加，导致产物质量明显变差（表2）。反应温度对产物质量影响较明显，为保证产品质量，将此参数定为关键工艺参数。考虑到生产操作中控制的不稳定性，将反应温度确定为10～20 ℃。

3.2.2 粗品制备工艺考察

在-15～-20 ℃时，产品的质量和收率最好，与之相比，0～-10 ℃时产品的纯度和杂质含量有明显差异，质量降低。在放大实验过程中，考虑到设备性能及参数的可控性，将此参数的区间设定为-10～-20 ℃，同时在反应过程中取样检测，控制反应液中7-DMTA残留≤2.0%，可以使产品有较为稳定的质量和收率（表3）。

综上所述，通过对头孢替安产业化工艺过程中的关键参数进行研究，确定了侧链ATC·2HCl合成过程中ATA、POCl3的投料比和反应温度以及7-DMTA合成和粗品制备中的反应温度，得到的头孢替安各项得到的头孢替安产品达到质量标准要求。并且经过产业化工艺研究证实，本产业化工艺条件温和，工艺重现性好，操作简单，产品质量符合质量标准要求，可以用于工业化生产。

参考文献

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[3] 金乃岩， 朱彦民， 王彪， 等. 头孢替安二水二盐酸盐的制备方法： 中国， 01096373A[P]. 2008-01-02.

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