血清β2微球蛋白水平对扩张型心肌病患者预后影响的临床研究

鲁广见，王传合，孙志军

方法：回顾性收集中国医科大学附属盛京医院心内科2013-06至2017-01期间因DCM心力衰竭住院患者101例资料，以患者入院时血清β2-MG中位数为界值，将其分为高β2-MG（＞3.10 mg/L）组（n=49）及低β2-MG（≤3.10 mg/L）组（n=52），分析血清β2-MG水平与左心房内径（LAD）的相关性，进一步随访并分析血清β2-MG水平与DCM患者预后的关系。

结果：高β2-MG组的LAD比低β2-MG组大[（53.43±12.35）mm vs （48.50±8.48）mm]，差异有统计学意义（P＜0.05）。校正多个潜在混淆因素后，血清β2-MG与LAD（r=0.303，P=0.015）呈正相关关系。校正血超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸、肌酐等因素后的多因素Cox回归分析表明，高血清β2-MG水平是DCM患者预后的独立危险因素（HR=1.143，95% CI：1.001～1.304，P＜0.05）。Kaplan-Meier分析提示，高β2-MG组的生存率明显低于低β2-MG组（χ2=7.100，P=0.008）。

结论：DCM患者血清β2-MG水平与LAD呈正相关关系，高血清β2-MG水平是DCM患者因心力衰竭再住院及心原性死亡的预测因素。

心肌病是一组异质性心肌疾病，预后很差，常导致进行性心功能衰竭，发病率及病死率较高。扩张型心肌病（DCM）发病率约4‰[1]，居各种心肌病首位，是导致心脏移植的主要病因之一[2]；据统计，DCM患者5年生存率约50%，大多数DCM患者最终发展为失代偿期充血性心力衰竭（心衰），严重威胁着人类的健康[3]。血清β2微球蛋白（β2-MG）是肾功能的内源性标志物，已被证明是老年人死亡的独立预测因子[4]。最近有研究发现，血清β2-MG水平是心衰患者预后的独立危险因素[5]。另外有研究显示，左心房大小是DCM患者预后的主要独立预测因素，与无左心房扩张的患者相比，左心房扩张患者死亡率增加，临床预后差[6]。目前大多数研究指出，β2-MG水平与左心室质量及心室肥厚相关，但与左心房大小有无关系尚未阐明。本文着重分析血清β2-MG水平与左心房大小的相关性及β2-MG水平对DCM患者预后的影响，进一步对DCM患者的临床治疗以及心衰和心脏重构的预防提供新的思路。

1 资料与方法

研究对象：采用回顾性分析法，连续收集中国医科大学附属盛京医院心内科2013-06至2017-01期间的DCM心衰住院患者112例，入院后所有患者常规给予血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、螺内酯等治疗。根据入选和排除标准，最终纳入101例DCM患者。入选标准：（1）入院确诊为慢性心衰，符合 2007年中国慢性心衰诊断标准[7]；(2）DCM诊断符合2007年《心肌病诊断与治疗建议》标准[8]，即入院时经胸超声心动图测量左心室射血分数（LVEF）≤45% 且左心室舒张末期内径（LVEDD）＞55 mm（男）/50 mm（女），心脏室壁活动弥漫性减弱。排除标准：除外严重的缺血性心肌病（心电图提示有病理性Q波、既往冠状动脉造影血管狭窄程度＞50%、超声心动图提示节段性室壁运动异常等）、瓣膜性心脏病、先天性心脏病、严重肾脏疾病（血肌酐≥445 μmol/L或尿素氮≥20

统计学方法：所有数据应用SPSS 20.0软件进行统计分析，分类资料采用χ2检验；计量资料采用t检验分析，所有数值资料均以±s表示；双变量相关采用Pearson单因素相关分析；使用 Cox回归分析血清β2-MG对DCM患者预后的影响；生存分析采用Kaplan-Meier法，以因心衰再入院或心原性死亡为终点事件，两组间比较采用Log Rank进行检验。P＜0.05为差异有统计学意义。mmol/L）、严重肝脏疾病（丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶水平超出正常值上限的1.5倍）、肿瘤、结缔组织病、血液系统疾病、近期手术或者创伤的患者。以入院患者血清β2-MG的中位数为界值分为两组：β2-MG＞3.10 mg/L者分入高β2-MG组（n=49），β2-MG≤3.10 mg/L者分入低β2-MG组（n=52）。

研究方法：本研究以查阅病历的方式，进行回顾性调查，收集研究对象的临床资料，包括一般情况、既往疾病史、体格检查、实验室指标及相关物理检查等。其中实验室指标均为入院次日清晨空腹取外周静脉血检测的结果；超声心动图结果为入院3 d内首次测定的左心房内径（LAD）、LVEDD、右心室内径（RVD）、左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室收缩末期容积（LVESV）、每搏输出量（SV）和LVEF等。以电话询问、门诊复查及病例查询等方式随访DCM患者住院期间及出院后1年内心血管不良事件的发生情况，包括因心衰再住院及心原性死亡。

2 结果

两组患者的一般临床资料比较（表1）：与低β2-MG组相比，高β2-MG组男性比例较低，重度心衰患者比例更高，血B型利钠肽、尿素、肌酐、尿酸、胱抑素C、超敏C反应蛋白（CRP）、同型半胱氨酸水平更高，血红蛋白水平更低，以上差异均具有统计学意义（P均＜0.05）。而在年龄、吸烟史、糖尿病病史、高血压病史、入院收缩压、舒张压、心率、血白蛋白水平上，两组间的差异均无统计学意义（P均 ＞0.05）。

表1 两组患者的一般临床资料比较（±s）

表1 两组患者的一般临床资料比较（±s）

注：NYHA：纽约心脏协会；β2-MG：β2微球蛋白。1 mmHg=0.133 kPa。-：无

项目 高β2-MG组(n=49)低β2-MG组(n=52) P值年龄(岁) 61.94±12.23 57.84±11.51 0.063男性[例(%)] 30(61.2) 45(86.5) 0.006吸烟史[例(%)] 24(51.5) 23(48.9) 0.820高血压[例(%)] 27(44.9) 16(30.8) 0.339糖尿病[例(%)] 6(12.2) 9(17.3) 0.580 NYHA心功能分级[例(%)] 0.041Ⅲ级 14(28.6) 26(50.0) -Ⅳ级 35(71.4) 26(50.0) -入院收缩压(mmHg) 119.06±18.46 123.56±19.28 0.234入院舒张压(mmHg) 75.20±14.27 80.35±14.70 0.078入院心率(次/min) 95.65±28.41 97.33±20.30 0.736 B型利钠肽(pg/ml) 2 452.90±1 431.10 1 202.70±1 072.30 0.000血红蛋白(g/L) 129.65±21.75 147.21±16.28 0.000白蛋白(g/L) 35.27±4.66 47.83±5.61 0.130血尿素氮(mmol/L) 13.01±7.84 7.03±1.56 0.000血肌酐(μmol/L) 112.48±55.15 83.47±16.37 0.000血尿酸(mmol/L) 684.05±231.21 531.86±143.07 0.001胱抑素C(mg/L) 1.52±0.54 1.12±0.27 0.000超敏C反应蛋白(mg/L) 13.72±24.06 5.96±6.96 0.028同型半胱氨酸(μmol/L) 21.69±9.62 15.09±6.39 0.000

两组患者的超声心动图基本特征（表2）：校正药物及心律失常对心脏结构的影响，高β2-MG组与低β2-MG组在主动脉内径、RVD、LVEDD、室间隔厚度、左心室后壁厚度、肺动脉内径、E/A峰、LVEDV、LVESV、SV等方面的差异均无统计学意义（P均＞0.05），而两组的LAD和LVEF差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

表2 两组患者的超声心动图基本特征比较（±s）

表2 两组患者的超声心动图基本特征比较（±s）

注：β2-MG：β2微球蛋白

项目 高β2-MG(n=49)低β2-MG组(n=52) P值主动脉内径(mm) 28.59±4.55 29.67±3.84 0.226左心房内径(mm) 53.43±12.35 48.50±8.48 0.021右心室内径(mm) 26.33±8.21 25.90±9.72 0.812左心室舒张末期内径(mm) 68.33±8.81 67.10±8.88 0.666室间隔厚度(mm) 7.74±1.51 7.73±1.55 0.975左心室后壁厚度(mm) 7.62±0.98 7.63±1.22 0.945肺动脉内径(mm) 27.51±5.19 27.44±11.02 0.970 E峰(cm/s) 0.94±0.27 0.95±0.25 0.837 A峰(cm/s) 0.75±0.30 0.70±0.27 0.384左心室舒张末期容积(ml) 245.76±78.57 245.06±76.55 0.965左心室收缩末期容积(ml) 167.46±61.51 167.84±63.82 0.977每搏输出量(ml) 78.33±28.26 78.18±24.40 0.979左心室射血分数(%) 29.96±7.99 34.37±8.47 0.008

血清β2-MG水平与左心房大小的相关性：分析表明，β2-MG与LAD（r=0.196，P=0.049）呈正相关，与LVEF（r=-0.282，P=0.004）呈负相关，而与LVEDD（r=0.116，P=0.257）无明显关联。校正性别、年龄、心功能、心律失常、高血压、血尿素氮、血肌酐、血尿酸与药物治疗等因素后，偏相关分析结果显示，β2-MG与LAD（r=0.303，P=0.015）的依显著相关。

两组患者的不良事件比较（表3）：高β2-MG组与低β2-MG组在住院天数、院内死亡率、心原性死亡等方面的差异均无统计学意义（P＞0.05）。高β2-MG组因心衰再入院率为67.3%，低β2-MG组为 40.4%，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 两组患者的不良事件比较[例(%)]

高血清β2-MG水平及LAD与DCM患者预后的相关性（表4、5）：将年龄、性别、心功能分级、血清β2-MG、B型利钠肽、血红蛋白、白蛋白、总胆红素、直接胆红素、血肌酐、血尿酸、血钠、超敏CRP、同型半胱氨酸以及是否应用ACEI/ARB、β受体阻滞剂、螺内酯、地高辛等潜在影响因素纳入Cox风险比例模型中，进行单因素分析的结果显示：血清β2-MG、超敏CRP、同型半胱氨酸、肌酐为DCM患者预后的影响因素（P均＜0.05）。将上述4个因素纳入到多因素分析模型中，结果显示，高血清β2-MG水平是DCM患者预后的独立危险因素（P＜0.05），而LAD与DCM患者的预后无明显关联（P＞0.05）。

表4 扩张型心肌病患者不良预后危险因素的Cox风险比例模型单因素分析结果

表5 扩张型心肌病患者不良预后危险因素的Cox风险比例模型多因素分析结果

应用Kaplan-Meier法绘制两组患者的生存函数曲线（图1）： Kaplan-Meier分析结果显示，高β2-MG组患者的生存率明显低于低β2-MG组（χ2=7.100，P=0.008）。

图1 两组患者的Kaplan-Meier生存曲线分析结果

3 讨论

DCM是一类严重威胁人类健康的心肌疾病，起病缓慢，患者多在临床症状明显时才就诊，确诊时大多已呈中、重度心衰，致死率较高。近年来，DCM的发病率有逐渐增高的趋势，目前尚无有效的防治手段，因此针对DCM的发病原因、发病机制、治疗等方面还需开展更多的研究。了解DCM患者的病生理特点，可以更好地对该类患者的预后做出正确的判断及进行针对性的治疗。

β2-MG是1968年由瑞典化学家Berggard等[9]首先在肾小管病变患者尿中分离出来的一种低分子单链多肽蛋白质，由100个氨基酸残基组成。血清中β2-MG的浓度及产生速度相对恒定,且不受年龄、性别和肌肉组织等因素的影响[10]。由于β2-MG在正常人的血、尿中含量极少，除外可导致β2-MG增加的疾病（如慢性肾炎、恶性肿瘤、免疫疾病等）后，血清β2-MG水平增加反映肾小球滤过率下降，尿β2-MG水平增加反映肾小管重吸收功能减退,因此β2-MG是评估肾小球、肾小管功能受损的敏感指标[11]。近年来，越来越多的临床研究证实，血清β2-MG不仅是反应早期肾功能受损的敏感指标，并且还与心脏重构及心衰预后密切相关。

有研究指出，在心功能不全早期心室重构时，血清β2-MG已开始轻度升高，所以血清β2-MG水平可能是反映心室重构的敏感指标。另外田卫东等[12]报道指出，血β2-MG可促进高血压的发生，与心室重构密切相关。但目前有关血清β2-MG水平与左心房大小相关性的报道相对较少。近年来，左心房大小对心血管疾病预后的影响已纳入多项研究中。随着人们对慢性心衰患者左心房结构研究的不断深入，发现左心房结构变化可预测心血管不良事件的发生, 且是非常有力的预测因子。既往研究表明，左心房扩大是房性心律失常如房性早搏、心房颤动等的重要病因之一。Framingham研究发现，LAD每增加5 mm，房颤的发生风险增加39%,在心血管健康研究中，LAD≥5.0 cm的窦性心律受试者在之后的随访过程中发生房颤的风险大约增加4倍[13]。本研究发现，DCM患者血清β2-MG与LAD显著相关（P＜0.05)，进一步分析表明，β2-MG与LAD（r=0.303，P=0.015）呈正相关关系，提示β2-MG与左心房重构密切相关。Liu等[14]的研究提示，血清β2-MG水平是冠心病患者左心房扩大的独立危险因素，为临床评价心、肾结构与功能及其相互关系提供了有力证据。本研究结果与既往文献报道相一致。因此，密切关注血清β2-MG水平的变化并及时给予相应处理，有可能降低DCM患者猝死或心律失常的发生率。

Shinkai等[4]对1 034例老年患者进行8年的随访研究发现，血清β2-MG水平是老年人群死亡的独立预测因子，可能是比胱抑素C或CRP更好的预测因子。Kawai等[5]的研究证实，血清β2-MG水平是心衰患者因心衰再入院及远期心原性死亡的独立预测因素。本文通过对DCM患者随访研究发现，高β2-MG组因心衰再入院率高，但在平均住院时间及死亡率方面与低β2-MG组无显著差异，与既往文献报道不相符，这可能与我们入组患者病情相对稳定及样本量较少有关。进一步行单因素Cox风险回归分析，结果显示：血清β2-MG、超敏CRP、同型半胱氨酸、肌酐是DCM患者预后的不良因素（P＜0.05）。将上述危险因素纳入到多因素分析模型中，结果显示，高血清β2-MG水平可增加DCM患者不良预后(心原性死亡或因心衰再住院)的风险，是DCM患者预后的独立危险因素，与既往文献报道结果相一致。研究中我们应用Kaplan-Meier分析法以因心衰再入院或心原性死亡为终点事件，对随访的高β2-MG组与低β2-MG组DCM患者绘制生存函数曲线，并且使用Log Rank 进行检验，高β2-MG组患者生存率明显低于低β2-MG组（χ2=7.100，P=0.008），提示随着血清β2-MG水平升高，DCM患者因心衰再入院及心原性死亡的可能性也不断增加。

有研究经过 5年的随访发现，在DCM患者中，左心房大小与左心室重构相关，是重要的预后预测因子[15]。另外修春红等[16]对DCM患者随访1～12个月后发现，左心房大小与近期死亡率明显相关。但本研究通过对DCM患者随访后分析发现，LAD与DCM患者因心衰再入院及心原性死亡无明显关联。这可能与本研究随访时间较短且样本量相对较小有关。

总之，本研究发现，在DCM患者中，血清β2-MG水平与LAD密切相关；高血清β2-MG水平可能是DCM患者因心衰再住院及心原性死亡的预测因素。但是目前有关DCM患者血清β2-MG水平与LAD大小的相关性报道甚少，并且本研究纳入的病例超声心动图相关指标并非由同一位指定医生测定，因此存在一定的局限性及主观因素所导致的差异。此外，本研究只是观察到上述因素之间的相关性，并未对具体机制展开研究，这有待于我们进一步探讨。此外，虽然本研究中血清β2-MG对于对DCM患者的预后预测价值有统计学意义，但患者例数较少，需要扩大样本量进一步研究来验证。