IgG4相关疾病的临床病理分析

IgG4相关疾病(IgG4-RD)是一组免疫介导的纤维性、炎症性疾病，可累及泪腺、颌下腺、胰腺、腹膜后组织、胆管等几乎所有器官，常表现为器官肿大伴组织破坏，通常伴随血IgG4水平升高。2001年Hamano等[1]首次报道自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)与血IgG4水平升高相关，且在胰腺组织病理中发现大量IgG4阳性浆细胞，到2003年Kamisawa等[2]描述了AIP患者胰腺外表现，IgG4-RD才开始作为系统性疾病被认识。该病临床表现多样，临床认识尚不足，易漏诊误诊。国内对该病认识较晚，有关IgG4相关肾病(IgG4-RKD)研究更少。本文通过回顾性分析32例IgG4-RD患者的临床表现、病理特点、治疗及预后随访，旨在提高临床上对该病的认识。

对象和方法

研究对象收集2012年至2017年南京总医院收治的IgG4-RD患者32例。所有患者均行相关实验室检查及影像学检查、组织病理学等检查，符合2011年日本IgG4研究组提出的诊断标准[3]：(1)器官肿大，团块状或结节状病变，或者器官功能障碍；(2)血清IgG4水平>1 350 mg/L；(3)组织病理学示显著淋巴细胞、浆细胞浸润伴纤维化，病变组织IgG4+浆细胞>10个/高倍镜视野(HPF)或IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞>40%。满足标准(1)和(2)，组织病理阴性或没有组织病理检查为疑诊；满足标准(1)和(3)，血IgG4水平不高，为拟诊；同时满足以上三条标准可确诊为IgG4-RD；唾液腺、胰腺及肾脏的受累符合相应特异性诊断标准[4-6]。IgG4-RKD定义为IgG4-RD病程中出现尿检异常、肾功能损伤或肾脏影像学异常。

方法收集患者一般资料、血常规、肝肾功能、IgG4、免疫学指标、补体、肿瘤标记物、尿蛋白、尿沉渣红细胞；CT、超声、组织病理检查；治疗方法及预后等。采用IgG4-RD应答指数(RI)评估疾病活动度[7]。12例患者在超声引导下行肾活检术，观察肾小管间质炎细胞浸润及纤维化情况，及免疫球蛋白、补体的沉积部位及分布特点。

统计学方法采用SPSS 20.0软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布计量资料以中位数(四分位间距)表示，组间比较采用t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料32例IgG4-RD患者中男性26例、女性6例，发病年龄57.3±13.8岁。11例为临床疑诊，21例为临床确诊。

临床表现主要受累脏器为肾脏17例，胰腺13例，颌下腺8例，其他受累器官包括淋巴结、胆管系统、肺部、冠状动脉、腮腺、泪腺等(表1)，平均受累脏器数2.0±0.97个。12例有乏力、消瘦、纳差、关节痛等全身症状，20例有脏器肿大，13例淋巴结肿大。1例因急性冠脉综合症就诊，冠状动脉CTA示多枝冠状狭窄和管壁增厚，前降支巨大动脉瘤，符合IgG4相关冠状动脉病变(图1)，右冠状动脉瘤样隆起，活检符合IgG4相关炎症性病变。4/9例行骨髓穿刺见浆细胞比例轻度增高(2.5%～6%)，1例骨髓穿刺嗜酸性粒细胞16%。

表1 IgG4相关疾病患者器官受累情况

图1 受累冠状动脉CTA表现

20/32例有轻中度贫血，8/32例嗜酸性粒细胞比例升高，11/32例有低白蛋白血症，20/32例球蛋白升高。29/29例IgG4水平升高，16/22例血IgG升高，17/22例血IgE升高，7/16例类风湿因子阳性；8/22例有低补体血症，其中6例为C3、C4均低，2例仅C3低。4/18例ANA阳性，7/12例血β2微球蛋白(β2-MG)升高。17例患者有肾脏受累(表2)，肾脏受累组，贫血程度更重，RI指数更高，血清肌酐水平、血β2-MG升高比例更高，eGFR更低，其他指标两组间无统计学差异。8例患者有低补体血症，14例患者补体正常，低补体组IgG4(28 097.5±22 652.3 mg/Lvs7 180±4 454.7 mg/L，P=0.035)和IgG水平更高(37.8±19.2 g/Lvs22.0±12.8 g/L，P=0.043)。

表2 有或无肾脏受累患者的临床资料的比较

肾损害临床及病理表现肾脏受累17例，表现为肾病综合征2例，尿检异常13例，8例伴急性肾损伤，慢性肾功能不全3例。9/12例尿RBP和NAG升高，5/12例尿溶菌酶升高。13/17例有贫血，8/15例血游离轻链κ/λ比值轻度升高。13例患者行免疫固定电泳检查，1例为λ型IgA单克隆免疫球蛋白条带，1例为κ型IgG单克隆免疫球蛋白条带，4例为κ型IgG深染但无条带聚集。肾脏超声显示肾脏肿大4例，肾囊肿4例，轻度肾积水6例。1例腹部CT示双肾积水伴输尿管扩张，后腹膜脂膜炎，8例腹部CT平扫未提示肾脏形态明显异常。

12例行肾活检，10例光镜表现为肾小管间质性肾炎，1例肾小球膜性病变合并肾小管间质性肾炎，1例为肾小球膜性病变。肾小管间质性肾炎表现为大量炎细胞浸润且以浆细胞和淋巴细胞为主，伴间质单个核细胞浸润，4例可见嗜酸性粒细胞浸润，2例见小管炎，伴不同程度间质纤维化及肾小管急慢性病变(图2)。2例表现为肾小球膜性病变患者，免疫荧光包含IgG4沿血管袢沉积，其中1例以IgG4沉积为主，血或组织中磷脂酶A2受体抗体阴性。另合并IgA肾病1例、糖尿病肾病2例。8例免疫荧光表现为免疫球蛋白、补体全阴性或少量非特异性沉积于血管袢或系膜区，1例见C3、C1q小管基膜阳性。11例肾组织IgG4免疫组化染色示IgG4+浆细胞>10/HPF或IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞>40%。

图2 A：肾间质增宽，席纹状纤维化(PASM-Masson，×200);B：肾间质大量单个核细胞、浆细胞浸润(PAS，×400);C：IgG4阳性浆细胞>10/HPF(IH，×400)

治疗与转归17例肾脏受累的患者中，2例失随访；7例予甲泼尼龙(MP)0.5～1.5g冲击治疗后小剂量激素维持，1例联合利妥昔单抗(RTX)治疗；6例起始为小剂量激素治疗，其中2例激素减量过程加用免疫抑制剂。余2例为免疫抑制剂联合小剂量激素治疗。

15例随访患者均表现尿检或肾功能的好转，梗阻性肾病1例(例16)双侧肾积水逐渐消失(表3)。无肾脏受累患者，大部分予泼尼松20～30 mg/d治疗，随访情况不详。

表3 IgG4相关肾疾病患者的临床表现、治疗及随访情况

讨 论

日本报道IgG4-RD的发病率为2.8～10.8万/100万，多见于中老年男性。本文患者平均发病年龄57.3±13.8岁，男女比例4.3∶ 1，与文献相符。IgG4-RD可造成脏器纤维化导致器官衰竭，通常表现为亚急性损伤过程，一般无CRP升高和发热，也有文献报道表现为鼻窦、中耳的侵袭性骨破坏[8]。IgG4升高目前仍作为诊断标准之一，但约30%患者可不出现IgG4升高[9]。出现多系统受累，因受累脏器不同表现各异，脏器肿大是共同特征，本研究中观察到肾脏受累患者23.5%有肾脏肿大，而胰腺受累患者76.9%出现胰腺肿大，肾脏肿大发生率相对较低。IgG4-RD另外一个重要特点就是常伴过敏性疾病，本研究观察到21例患者有过敏的表现(如过敏性鼻炎、哮喘、嗜酸性粒细胞升高、IgE升高等)，而过敏性疾病中也可发现血IgG4升高，因嗜酸性粒细胞、IgE主要受Th2细胞因子(如IL-4、IL-5、IL-13)调控，提示Th2细胞和过敏因素可能在IgG4-RD发病机制中起到一定作用[10]。

IgG4-RKD临床病理特点文献报道约15%IgG4-RD患者有肾脏受累，多数肾脏受累表现肾小管间质肾炎(TIN)，特征性表现为席纹状纤维化、淋巴浆细胞浸润等[11]。肾小球最常表现为膜性病变，Alexander等[12]总结9例经肾脏病理确诊为IgG4相关膜性病变，5例与TIN并存，血PLA2R抗体阴性，免疫荧光以IgG4沉积为主，可不伴间质IgG4阳性浆细胞浸润。本研究两例膜性病变患者亦符合上述表现。

本文发现肾脏受累组RI更高，表明出现肾脏受累时可能预示IgG4-RD活动。文献报道IgG4-RKD患者低补体血症发生率为50%～60%，本研究中肾脏受累组低补体比例较高，因样本量较小，两组低补体发生率无统计学差异。进一步比较发现，低补体组患者IgG4水平更高，提示低补体可能与高血IgG4水平相关。IgG4本身被认为不能激活补体经典途径，多数认为可能是共同存在其他免疫球蛋白如IgG1、IgG2、IgG3和IgM形成的免疫复合物激活，近期研究发现IgG4分子N端糖基化的改变可能与低补体发生有关[13]。本研究观察到1例肾小管间质重度病变者(例5)出现C3、C1q小管基膜阳性。既往研究发现高达83%IgG4-TIN患者病变部位肾小管基膜有IgG沉积，常伴少量C3沉积，且多见于广泛纤维化者，提示这些免疫复合物可能与疾病进展相关[14]。

本研究中2例肾脏受累者M蛋白阳性，经骨髓穿刺排除骨髓瘤可能。研究发现当IgG4>50%或者发生Fab臂内交换的IgG4>25%时，电泳可表现为单克隆条带，认为Fab臂内交换可能影响蛋白电泳的移动性[15]。

IgG4相关腹膜后纤维化可造成梗阻性肾病。陈罡等[16]报道24例IgG4相关泌尿系统损害，11例伴肾后性梗阻，3例病理为肾小管间质肾炎，经免疫抑制剂和对症治疗后梗阻解除。

IgG4-RD治疗该病对免疫抑制剂反应迅速，首选糖皮质激素治疗[17]。本研究中15例接受激素或免疫抑制治疗患者预后均尚可，1例合并糖尿病拒绝使用激素患者肾功能、尿检均进展，提示激素治疗重要性。

激素抵抗或复发的患者，可予RTX治疗。研究发现RTX治疗后2月内IgG4下降65%而其他IgG亚类下降不明显，提示RTX可耗竭短寿命的分泌IgG4的浆母细胞和浆细胞，而活动性IgG4-RD患者出现循环浆母细胞数升高，提示B细胞、循环浆母细胞可能参与疾病发生发展[18]。Carruthers等[19]进行的前瞻性、开放性研究纳入30例IgG4例IgG4-RD给予单纯RTX治疗，23例患者达到主要治疗效果，14例患者6个月内完全缓解，其中12例12个月内维持完全缓解，证实了RTX在IgG4-RD的疗效。

本研究总结本院近年来确诊的IgG4-RD，其中IgG4-RKD是目前国内单中心最大样本量肾活检报道。但作为回顾性研究，由于多科室就诊，肾外脏器受累患者临床资料收集不全，影响对整体疾病的认识和判断。患者随访时间、治疗方案不统一，对预后的判断价值有限。

小结：IgG4-RD为免疫介导的多系统受累的炎症性疾病，临床表现多样，缺少特异性的生物标记，诊断较为困难，需结合临床与病理综合判断。临床上对于器官肿大或器官功能障碍合并高免疫球蛋白者，应考虑该病可能；肾脏受累表现为肾小管间质病变，或伴膜性病变者，需考虑IgG4-RKD。该病对激素或免疫抑制剂治疗反应好。