肾癌的手术治疗及残余肾功能评估与保护

肾癌亦称肾细胞癌，起源于肾小管上皮细胞，是最常见的肾实质恶性肿瘤，在泌尿生殖系统肿瘤中的死亡率最高[1]。近年随着医学影像学技术快速发展及人口老龄化加剧，肾癌发病率明显增加，在发达国家已成为最常见的恶性肿瘤之一。据美国国家癌症研究所估计,2018年美国新发肾癌病例约65 340例，约占新发肿瘤的3.8%[2]。

手术切除术仍是大多数肾癌患者的首选，包括根治性肾切除术(radical nephrectomy,RN)和部分肾切除术(partial nephrectomy,PN)。因术后肾功能单位急剧减少，术后出现慢性肾脏病(CKD)新发或进展的风险随之增加[3]。研究证实CKD是心血管疾病、住院及死亡的独立危险因素，是全球性公共卫生问题[4]。因此，如何在达到理想的局部和总体肿瘤控制效果的同时，最大程度保护术后残余肾功能(RRF)，降低CKD风险，是肾癌治疗的关键,也是泌尿外科及肾脏病专家关注的热点。本文就肾癌的手术治疗和术后RRF的评估及保护等方面进行相关综述。

肾癌的手术治疗

手术切除术是局限性肾癌的首选治疗方法，包括RN和PN，具体方案的制订主要依据国际抗癌联盟和美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)2018年实施的第8版肾癌TNM分期系统[5]。早期RN是公认的治疗局限性肾癌的标准方法，而PN仅用于治疗孤立肾肾癌、双肾癌或对侧肾功能不全的肾癌患者[6]。

近年，随着医学影像技术的发展及人民健康意识的提高，早期肾癌的诊断率显著增加。鉴于外科技术的日益成熟，T1期肾癌的5年存活率超过90%，T1a期肾癌接近100%[7]。但术后CKD的发病率仍较高，且研究发现T1期肾癌患者死于CKD相关并发症的可能性高于肿瘤相关的并发症[8]。故早期肾癌的治疗开始向保存肾功能方向转变，PN临床应用逐渐增多。

对于早期肾癌，PN在达到相同抗肿瘤效应的同时，较RN更好的保存肾功能，降低术后CKD及相关并发症风险。一项关于RN和PN治疗T1b期肾癌的回顾性研究发现，PN术后3年患者估算的肾小球滤过率(eGFR)≥60 ml/(min·1.73m2)或45 ml/(min·1.73m2)的概率分别为80%、95%，而RN术后仅为35%、64%(P<0.000 1)。多因素分析显示，RN是肾癌术后发生CKD的独立危险因素[eGFR<60 ml/(min·1.73m2),HR 3.82,95%CI 2.75～5.32;eGFR<45 ml/(min·1.73m2),HR 11.8,95%CI 6.24～22.4][8]。后续多项基于大样本人群的回顾性研究也证实PN保护早期肾癌术后肾功能转归及预后优于RN。一项基于美国退伍军人医疗体系中接受RN或PN治疗的14 129例肾癌患者的回顾性研究显示，PN较RN术后CKD、死亡风险分别降低66%、32%[9]。Meta分析显示，RN较PN术后患者eGFR平均下降10.5 ml/(min·1.73m2)、CKD3期风险增加2.56倍[10]。因此，美国泌尿外科协会(American Urologic Association，AUA)指南[11]将PN作为T1a期肾癌的标准治疗、T1b期肾癌的首选治疗，并得到欧洲泌尿外科协会[12]的认可。

而研究表明多数小肾癌(T1a期)进展缓慢或不进展，且多发生于老年人，常伴有其他基础疾病或并发症[13]。对于这类不能耐受手术或早期积极根治性治疗带来的手术风险可能超过获益的患者，可选择热消融术(thermal ablation,TA)或主动监测(active surveillance,AS)。TA主要包括射频消融和冷冻消融术，因术中缺血损伤小、恢复快等优点，近年应用于治疗早期肾癌[1]。Patel等[10]的Meta分析显示相较于TA，RN术后患者eGFR平均下降9.94 ml/(min·1.73m2)，CKD风险增加3.48倍，而PN与TA对RRF的影响无显著差异。AS是指推迟首次治疗时间，定期、规律地对肿瘤进行监控(影像学检查、肿瘤指标等)，避免严重的围手术期并发症，改善患者生存质量[1]。Danzig等[14]回顾性分析162例T1a期肾癌患者发现，AS较RN显著延缓术后肾功能下降[-0.5 ml/(min·1.73m2)vs-9.2 ml/(min·1.73m2)，P=0.001]，降低术后CKD及相关并发症风险(P=0.007)，而AS与PN对术后肾功能的影响无明显差异。2009年AUA指南[11]将TA和AS均作为T1a期肾癌的治疗方案。

对于进展期或Ⅳ期肾癌患者，因基础情况差、常伴远处转移，一般不建议行手术治疗。而部分身体条件良好(美国东部肿瘤协作组体力状况评分<2)且无脑转移的患者，在系统性治疗前可行原病灶或转移灶的减瘤性肾切除术。因此，肾癌手术治疗方案的选择需综合患者自身、肿瘤和保存肾功能需求等因素。根据2018.V4版美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)肾癌指南[15]，肾癌的手术治疗原则如图1所示。

肾癌术后RRF的评估

RRF是肾组织受损后健存肾单位的残留功能，包括清除毒素、调节水电解质和酸碱平衡及多种内分泌功能，对患者的长期预后有重要意义。早期，临床上多通过检测血清肌酐(SCr)评估肾癌术后肾功能的变化[16]，但研究证实患者的年龄、性别、种族等因素也与肾功能密切相关，部分患者SCr虽处于正常范围，但其肾功能可能已明显下降[4]。因此，SCr尚不能准确反应肾癌术后肾功能的变化。根据改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes,KDIGO)临床实践指南[17]，目前国际上主要采用GFR或通过简化公式计算的eGFR来评估肾癌术后肾功能的情况，将GFR或eGFR<60 ml/(min·1.73m2)持续超过3个月作为肾癌术后CKD的诊断标准。此外，蛋白尿也被纳为评估肾功能的重要指标。因此，肾癌患者术后应定期检测GFR及蛋白尿水平，以明确其CKD风险分级及预后。

图1 肾癌的手术治疗原则

影响肾癌术后RRF的因素

基线肾功能基线肾功能不仅是CKD诊断及分期的重要依据，也是影响CKD发生及进展的高危因素。研究表明，部分肾癌患者在术前常伴不同程度的肾功能下降，且影响术后肾功能的恢复及预后，增加CKD及相关并发症风险。Tourojman等[18]对接受RN或PN治疗的900例肾癌患者回顾性分析发现，术前30%的患者eGFR<60 ml/(min·1.73m2)，23%有蛋白尿，发生中、高、极高危CKD风险的患者分别为23%、11%、8%。多变量校正COX回归模型显示，术前eGFR下降及CKD的风险等级均是术后CKD进展及预后的高危因素(P<0.000 1)。Leppert等[9]进一步研究发现，接受RN或PN治疗的肾癌患者，术前肾功能与术后CKD风险均呈反比，术前SCr每增加0.1 mg/dl，术后CKD 4期及以上的风险增加40%。

蛋白尿部分肾癌患者在术前已出现不同程度的蛋白尿，伴或不伴肾功能下降，考虑与患有原发或系统性肾脏疾病或肿瘤负荷致肾实质组织受损等相关。 蛋白尿是CKD及心血管事件发生、发展的独立危险因素[19]，KDIGO指南也将其作为评估CKD风险分级的重要指标[17]。2010年，Klarenbach等[20]进行了一项基于加拿大人群的回顾性队列研究，共纳入1 151例肾癌患者，发现术前尿蛋白阳性(>200 mg/g肌酐)的患者术后出现肾功能异常的风险显著增加(HR 2.4,95%CI 1.47～3.88)，首次强调了蛋白尿是肾癌术后肾功能下降的独立危险因素。Krane等[21]进一步证实蛋白尿是术后CKD发生及进展的高危因素(OR 2.3,95%CI 1.03～4.95)。此外，Malcolm等[22]研究发现，RN术后患者出现蛋白尿的比例显著高于PN(22.2%vs13.2%,P=0.003)。因此，蛋白尿不仅是肾癌术后CKD发生及进展的危险因素，也是制订治疗方案的重要参考指标。

非肿瘤性肾实质异常病理改变研究证实肾癌常合并有肾小球硬化、肾小管萎缩/间质纤维化或动脉硬化等异常病变。Bijol等[23]对 110份肾癌切除标本研究发现，仅10%具有正常的边缘肾组织，其余的标本60%以上合并肾组织异常，包括肾小球肥大、系膜增生及肾小球硬化等。Henriksen等[24]和Tewari等[25]发现部分肾癌患者伴有糖尿病肾病、血栓性微血管病、局灶节段性肾小球硬化或IgA肾病等疾病。后续研究进一步发现非肿瘤肾实质病变与术后肾功能密切相关。一项纳入49例RN治疗的肾癌患者的回顾性研究，平均随访19.7月，发现术后eGFR与非肿瘤性肾实质中肾小球硬化程度相关(P=0.034)，肾小球硬化比例每增加10%，术后eGFR较基线值下降9%[26]。另一项为期15个月的随访研究，进一步发现非肿瘤肾实质中血管硬化的程度也与术后肾功能相关(P=0.01)[27]。基于此，美国病理学家从2010年1月开始对肾癌切除标本的非肿瘤肾实质组织实施常规病理检查和评估(包括肾小球、肾小管间质及血管等结构的病变类型和程度)[28]。

肿瘤分期肾癌分期决定了治疗方案的制订，与患者肾功能及生存预后密切相关。手术是局限性肾癌的首选治疗，肿瘤分期愈高，意味着肿瘤的体积及浸润范围愈大，对肾实质组织的挤压、损害也愈严重，术后保留的健存肾单位也愈少，增加CKD发生及发展的风险。Thompson等[29]回顾性分析362例PN治疗的肾癌患者发现，术后健存肾单位每增加5%，术后CKD 4期风险减少17%。Leppert等[9]也研究发现局限性肾癌患者肿瘤分期愈高，PN术后CKD的风险愈大，但未发现肿瘤分期与RN术后CKD间的相关性，需进一步开展大样本、随访研究证实。

其他因素与原发或继发性肾脏疾病所致的CKD相似，肾癌术后CKD的发生及进展与基线人口学资料(年龄、性别、种族等)、并发症(糖尿病、高血压、代谢综合征、肥胖等)、生活方式(饮食、吸烟、饮酒等)和环境因素等密切相关[30]。随着年龄增长，健康成人肾小球硬化与肾小管间质纤维化比例增加，有效肾单位减少，eGFR每年以0.7～1 ml/(min·1.73m2)的速度下降[31]，CKD风险增加。研究表明，肾癌患者年龄每增加10岁，术后发生CKD 4期及以上的风险增加18%，其中年龄<50岁、50～60岁、60～70岁及>70岁的患者术后发生CKD 4期及以上的风险分别为1.4%、6.2%、8.9%、15.1%[9]。糖尿病和高血压是与CKD发生及进展最为密切的两种基础疾病，可致肾小球高滤过，引起继发性肾组织损伤[4,32-33]。而代谢综合征与肥胖不仅是糖尿病和高血压病的高危因素，也可直接损伤肾组织，诱发蛋白尿、导致肾功能下降[4]。Malcolm等[22]研究发现糖尿病(OR 8.96,P=0.002)、高血压(OR 4.55,P=0.003)、肥胖(OR 3.51,P=0.017)均是肾癌术后CKD的危险因素，并得到系列相关研究证实[20,34]。

部分研究还发现术中热缺血时间是影响肾癌术后RRF的重要因素[29,34-35]。一项纳入1 169例PN治疗的肾癌患者的回顾性研究[34]，发现术中热缺血时间为20 min、30 min、40 min的患者术后eGFR分别下降5.2 ml/(min·1.73m2)、9.8 ml/(min·1.73m2)、14.6 ml/(min·1.73m2)。Thompson等[35]进一步研究发现，术中热缺血时间>25 min使术后发生CKD的风险增加2倍以上。

保护RRF的策略

NCCN肾癌指南指出[15]，为最大程度保护RRF、避免或延缓术后CKD，术前应对肾癌患者进行充分的风险评估。首先，完善全面的、高质量影像学检查，进行准确的肿瘤临床分期。其次，对各器官系统常见疾病进行筛查，尤其是泌尿系统，根据GFR或eGFR水平和蛋白尿程度明确患者术前是否患有CKD及其分期，以明确术后CKD发生及进展的危险因素。必要时应联合多学科专家会诊(泌尿外科、肾脏科、肿瘤科及影像科等)。最后，依据术前风险评估结果，制订最佳的手术治疗方案，控制术中热缺血时间等因素，最大程度保留健存肾单位，同时将肾癌切除标本进行肿瘤及非肿瘤性肾实质常规病理检查、评估病变性质，为后续的诊治提供组织病理学依据。术后，患者应定期、规律随诊，对于CKD进展风险高的患者应及时转诊至肾脏科，积极干预，预防及延缓肾脏损害(图2)。

术后CKD随访指南

肾癌术后确诊为CKD的患者，应给予健康宣教，并及时转诊至肾脏科。根据KDIGO指南[17]，患者应定期检测SCr、尿蛋白，以明确CKD分期及病程进展，同时监测血压、血糖、血尿酸、血脂及电解质等指标，对高危因素进行积极干预，优化CKD相关心血管、血液、内分泌及代谢异常的治疗，改善生活方式和饮食结构。其次，应尽量完善肾组织穿刺活检术，明确CKD组织病理学及预测预后、指导临床诊治。随访期间，可利用超声、磁共振及CT等检查，评估肾组织的形态结构、血流灌注和肾脏储备功能。此外，应避免肾毒性药物、感染等诱因，预防急性肾损伤。CKD进展快，或伴严重并发症(如心功能不全等)的患者应及时接受肾脏替代治疗(血液透析、腹膜透析或肾移植)。

图2 残余肾功能的保护策略

总结：RRF有益于清除毒素、调节水电解质和酸碱平衡、内分泌功能及营养状态，对肾癌患者的长期生存具有重要意义。随着肾癌发病率的显著增加，肾癌术后CKD的发生、进展及相关并发症的风险也随之增加。在达到同等抗肿瘤结局的同时，对肾癌患者临床管理的重点已转移到最大程度保留RRF。因此，我们应提高对肾癌患者RRF的认识，并通过充分的术前评估、咨询，制订合适的手术方案，改善手术相关因素、术后定期随诊、及时干预等措施，有效保护RRF，避免或延缓术后CKD的发生及进展，改善患者长期预后。