来曲唑联合枸橼酸氯米芬胶囊治疗多囊卵巢综合征的效果

2018-08-30杨婷王婕杨蕾

中国医药导报 2018年14期

杨婷王婕杨蕾

[摘要] 目的探討来曲唑联合枸橼酸氯米芬胶囊治疗多囊卵巢综合征（PCOS）患者的效果。方法选择2013年1月1日～2017年8月30日在宝鸡市妇幼保健院就诊并行促排卵治疗的90例PCOS患者为研究对象，根据治疗方式的不同将所有患者分为对照组、观察1组和观察2组，每组各30例。对照组患者予枸橼酸氯米芬胶囊50 mg，po，qd；观察1组患者在对照组治疗的基础上予来曲唑2.5 mg/dg，po，qd；观察2组患者在对照组治疗的基础上予来曲唑5.0 mg/d，po，qd，三组患者均连续用药5 d。于月经周期第10天开始，应用阴道超声监测卵泡发育和子宫内膜情况，记录人绒毛膜促性腺激素（HCG）注射日子宫内膜厚度、成熟卵泡数；统计各组的排卵率及妊娠率；采用化学发光法测定三组患者的黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）、卵泡刺激素（FSH）水平。结果观察1组及观察2组HCG日子宫内膜厚度明显高于对照组，成熟卵泡数多于对照组，排卵率及妊娠率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；同时，观察2组的排卵率及妊娠率均高于观察1组，差异有统计学意义（P < 0.05）。HCG注射日观察1组和观察2组的LH及T水平均高于对照组，E2水平均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；观察2组FSH水平低于对照组，且E2水平低于观察1组，差异有统计学意义（P < 0.05）。结论来曲唑联合枸橼酸氯米芬胶囊治疗可增加PCOS患者子宫内膜厚度，提高排卵率及妊娠率，且5.0 mg/d来曲唑联合枸橼酸氯米芬胶囊效果更为明显。

[关键词] 多囊卵巢综合征；来曲唑；枸橼酸氯米芬胶囊

[中图分类号] R711.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）05（b）-0067-04

Curative effect analysis of Letrozole combined with Clomifene Citrate Capsules in the treatment of patients with polycystic ovary syndrome

YANG Ting WANG Jie YANG Lei

Department of Gynecology， Baoji Fuyou Health Hospital， Shaanxi Province， Baoji 721000， China

[Abstract] Objective To explore the effect of Letrozole combined with Clomiphene Citrate Capsules on patients with polycystic ovary syndrome. Methods Ninety PCOS patients with the treatment of ovulation in Baoji Fuyou Health Hospital from January 1st， 2013 to August 30th， 2017 were selected， patients were divided into three groups according to the different methods of treatment， 30 case in each groups. The control group was treated by Clomifene Citrate Capsules 50 mg/d， po， qd. The observation group 1 was treated by Letrozole 2.5 mg/d， po， qd， on the basis of the treatment of control group， while the observation group 2 was treated with Letrozole 5.0 mg/d， po， qd， all patients were treated for 5 days. On the 10th day of the menstrual cycle， the vaginal ultrasound was used to monitor follicular development and endometrial conditions， the thickness of uterine membrane， the number of mature follicle and the thickness of endometrium were recorded， the ovulation rate and pregnancy rate of each group were caculated. Levels of the LH， E2， T， FSH of the three groups were detected by chemiluminescent immunoassay. Results The thickness of uterine membrane of observing group 1 and observing group 2 was higher than that of control group at HCG day， the number of mature follicle and palace film thickness of the observation group 1 and 2 were obviously higher than those of the control group， the ovulation rate and pregnancy rate of observation group 1 and 2 was higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The ovulation rate and pregnancy rate of observation group 2 was higher than the observation group 1， the difference was statistically significant （P < 0.05）. On HCG injection day， levels of LH and T in the observation group 1 and 2 were higher than that of the control group， level of E2 was lower than that of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The level of FSH in the observation group 2 was lower than that in the control group， and the level of E2 was lower than that of observation group 1， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Letrozole combined with Clomifene Citrate Capsules can increase the thickness of uterine membrane of patients with polycystic ovary syndrome， improve the ovulation rate and pregnancy rate， and the effect of 5.0 mg/d Lytrizole combined with Clomifene Citrate Capsules has more obvious effect.

[Key words] Polycystic ovary syndrome； Letrozole； Clomifene Citrate Capsules

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是绝经前女性最常见的内分泌和生殖障碍，其特征是高雄激素、代谢综合征和炎症，发病率占育龄女性的5%～10%[1]，临床表现主要为月经周期不规律、不孕、多毛和/或痤疮等慢性无排卵和高雄激素血症，是导致女性不孕的主要因素之一。目前，PCOS的药物治疗已取代手术治疗作为一线治疗方法，治疗的目的主要与患者的生育要求相关。枸椽酸氯米芬胶囊是一线促排卵药，但其对致宫颈黏液的质量和子宫内膜形态有不良影响[2]。近些年有学者发现，来曲唑片较枸椽酸氯米芬胶囊具有更好的促排卵作用，妊娠率高，同时可减少对卵巢的过度刺激及多胎妊娠的发生[3]。宝鸡市妇幼保健院（以下简称“我院”）采用来曲唑对不同年龄段经典型PCOS伴不育的患者进行促排卵治疗，并与枸橼酸氯米芬胶囊（克罗米芬）促排卵的效果进行比较，具体报道如下：

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2013年1月1日～2017年8月30日在我院就诊并行促排卵治疗的90例PCOS患者为研究对象，根据治疗方式的不同将所有患者分为对照组、观察1组和观察2组，每组各30例。观察1组年龄23～35岁，平均（27.9±4.6）岁；原发不孕5例，继发不孕25例；不孕年限1.5～7年，平均（4.9±1.6）年；体重指数18.7～29.6 kg/m2，平均（23.8±3.4）kg/m2。观察2组年龄24～34岁，平均（26.4±5.9）岁；原发不孕8例，继发不孕22例；不孕年限2～6年，平均（3.7±1.1）年；体重指数18.5～28.7 kg/m2，平均（24.6±4.9）kg/m2。对照组年龄23～35岁，平均（27.1±5.5）岁；原发不孕7例，继发不孕23例；不孕年限2～7年，平均（3.6±1.7）年；体重指数19.4～30.1 kg/m2，平均（26.0±4.9）kg/m2。三组患者的年龄、不孕类型、不孕年限、体重指数等一般资料方面差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本次研究经过我院医学伦理委员会审批通过。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①符合2003年PCOS国际协会制定的PCOS鹿特丹诊断标准[4]：稀发排卵或无排卵；高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症；卵巢多囊性改变：一侧或双侧卵巢直径2～9 mm的卵泡数≥12个，和/或卵巢体积≥10 mL；上述3条中符合两条，排除其他导致高雄激素的因素，如库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生、男性化肿瘤、卵泡膜细胞增生症等。②年龄≤35岁；③黄体生成素与卵泡刺激素比值（LH/FSH）≥2；④经宫腔输卵管碘油造影术或腹腔镜手术证实输卵管至少一侧通畅；⑤3个月内未行促排卵药物治疗；⑥排除丈夫因素导致的不育；⑦患者及家属知情同意并签署知情同意书。

排除标准：①合并有甲状腺疾病、糖尿病等内科合并症；②合并库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生、男性化肿瘤、卵泡膜细胞增生症等可导致雄激素水平升高的疾病；③因卵巢早衰、高泌乳素血症和垂体或下丘脑性闭经引起的排卵障碍疾病。

1.3 治疗方法

三组患者均于月经来潮第3天或黄体酮撤药性出血第3天起，采用枸橼酸氯米芬胶囊（上海衡山药业有限公司，批准文号：国药准字H31021107）50 mg，po，qd。在此基础上，观察1组患者于月经来潮第5天或黄体酮撤药性出血第5天起予以口服来曲唑（商品名：芙瑞；江苏恒瑞医药股份有限公司）2.5 mg/d口服；观察2组予以来曲唑5.0 mg/d口服，三组患者均连续用药5 d。停药第3天，即月经周期第10天行阴道超声监测卵泡发育情况。

1.4 观察指标

于月经周期第10天开始，采用阴道彩色多普勒超声诊断仪（飞利浦IU22）监测卵泡发育和子宫内膜情况，记录三组患者人绒毛膜促性腺激素（HCG）注射日子宫内膜厚度、成熟卵泡数（直径≥16 mm）和子宫内膜厚度。当卵泡直径<10 mm时每3天监测1次，卵泡直径10～14 mm时隔天监测1次，卵泡直径≥15 mm时每天监测1次，同时指导患者用尿LH试纸（汕头市润和生物医药科技有限公司生产）。当卵泡直径≥18 mm时，采用肌肉注射HCG 10 000 U，告知患者HCG注射后36 h内进行性生活，48 h后采用经阴道彩色多普勒超声诊断仪观察排卵情况。统计各组的排卵率及妊娠率。于HCG注射日抽取肘靜脉血，用化学发光法测定FSH、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）和睾酮（T），严格按照试剂盒说明书进行激素水平的检测，试剂盒生产商为西门子医学诊断产品（上海）有限公司。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较，采用秩和检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 促排卵效果

观察1组及观察2组HCG日子宫内膜厚度明显高于对照组，成熟卵泡数多于对照，排卵率及妊娠率高于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）；同时，观察2组的排卵率及妊娠率均高于观察1组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 性激素水平

HCG注射日观察1组和观察2组的LH及T水平均高于对照组，E2水平均低于对照组差异均有统计学意义（P < 0.05）；观察2组FSH水平低于对照组，且E2水平低于观察1组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

3 讨论

遗传和环境等多种因素共同参与PCOS的发生与发展，尤其是在当今快节奏的生活状态下，不规律的生活方式及较大的精神压力，导致PCOS的发病率越来越高，也使其成为妇科不孕不育的主要因素之一。同时，研究发现，PCOS患者其冠状动脉钙化和颈动脉内膜增厚的可能性是正常女性的2.7倍[5]。因此，无论是否有生育要求，PCOS患者一经诊断均需进行积极的治疗。

枸橼酸氯米芬胶囊是雌激素受体拮抗剂，其主要适用于具有一定雌激素水平的育龄女性，研究结果表明，枸橼酸氯米芬胶囊还可增加卵巢对垂体分泌FSH及LH的敏感性[6]。其主要是通过占据下丘脑雌激素受体，干扰雌激素对下丘脑的负反馈，增加促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌，刺激垂体分泌LH、FSH，从而促进卵泡生长发育[7]。然而由于枸橼酸氯米芬胶囊的半衰期较长，即使停药，枸橼酸氯米芬胶囊仍然占据雌激素受体，继续影响雌激素对LH的正反馈作用，继续促进卵泡的生长发育，从而影响排卵[8-9]。此外，枸橼酸氯米芬胶囊对子宫，尤其是宫颈、子宫内膜和阴道上皮均具有抗雌激素作用。另外枸橼酸氯米芬胶囊还可以使LH升高，因此，枸橼酸氯米芬胶囊促排卵时，排卵率为60%～85%，而妊娠率只为30%～40%[10]，本次研究中，仅使用枸橼酸氯米芬胶囊促排卵的对照组患者的LH及T水平均较高，排卵率高达70.0%，而妊娠率仅为20.0%。

来曲唑属于第三代的非甾体类芳香化酶抑制剂，近年来作为枸橼酸氯米芬胶囊的替代促排卵药物应用于无排卵及有排卵的不孕妇女，其主要作用机制有以下几点：①通过干扰雌激素信号通路，抑制雄激素转化为雌激素，导致雄激素在卵泡内大量聚集，则减弱了雌激素对FSH的负反馈作用，导致FSH升高并促进卵泡发育，并且其对雌激素合成有较高的选择性抑制作用，对其他甾体激素无明显影响[12]；②来曲唑可导致LH、FSH分泌增加，通过改善卵泡发育环境，发挥促卵泡生长的协同作用[13]；③来曲唑还可直接作用于卵巢，增强其对LH、FSH的敏感性[14]。大量研究证实，其具有显著的促排效果和较高的妊娠率，因此很多研究者认为，随着来曲唑在女性生殖系统的广泛应用，其有望取代枸橼酸氯米芬胶囊成为一线促排卵药物[15-18]。此外，不同于枸橼酸氯米芬胶囊，来曲唑半衰期为45 h，没有对抗宫颈和子宫内膜的缺点[19]。且有研究发现，不同剂量的来曲唑，作用效果不同[20-23]。基于此，本研究组将来曲唑与枸橼酸氯米芬胶囊联合应用于PCOS促排卵患者，并探讨其最佳治疗剂量。结果发现，来曲唑联合枸橼酸氯米芬胶囊的HCG日子宫内膜厚度及成熟卵泡数均明显优于单用枸橼酸氯米芬胶囊者，且口服来曲唑5 mg/d者的排卵率及妊娠率均高于2.5 mg/d的患者，差异均有统计学意义（P < 0.05）。因此，采用5.0 mg/d来曲唑联合枸橼酸氯米芬胶囊可获得更为明显的促排卵效果。

综上所述，来曲唑联合枸橼酸氯米芬胶囊治疗可增加PCOS患者子宫内膜厚度，提高排卵率及妊娠率，且5.0 mg/d来曲唑联合枸橼酸氯米芬胶囊效果更为明显。然而由于本次研究样本量较小，且考虑医疗成本-效果，需要更大样本量的前瞻性研究进一步明确该治疗方案的可行性。

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