免疫功能正常成人巨细胞病毒性肝炎1例报告

佘为民

复旦大学附属中山医院消化科，上海 200032

1 病例资料

1.1 院外诊治经过 患者男性，40岁，反复咳嗽、咳痰3周，乏力1周，皮肤、巩膜黄染1周入院。患者于入院3周前无明显诱因出现咳嗽、咳白痰，无发热，自服感冒药“泰诺”1周后症状无明显好转，于外院就诊。血常规无异常，胸部CT示左下肺叶多发结节影，予抗炎治疗，咳嗽好转。工作1周后，即入本院1周前再次出现咳嗽、乏力，并出现皮肤和巩膜黄染、瘙痒。外院查血常规无异常，总胆红素(TB)143.3 μmol/L、丙氨酸氨基转移酶(ALT)68.8 U/L、天冬氨酸氨基转移酶(AST)43.7 U/L，甲、乙、丙、戊肝炎标志均阴性，肺功能正常。腹部B超示胆囊切除术后，其他无异常。对症治疗1周后无好转，黄疸、瘙痒加重。于2015年8月4日入住我院消化科，入院诊断：黄疸、肝功能异常原因待查，胆汁淤积型可能。

1.2 既往史及个人史 否认冠心病、糖尿病、高血压等慢性病史；否认肝炎、结核等病史。患者20余年前有类似“黄疸”发作史，当时无明显诱因，具体诊断不详，予激素治疗(具体药物、用法、用量及疗程不详)后好转，总病程约3个月。此后每年体检肝炎标志物，均为阴性。1998年因“胆总管结石”行“胆囊切除术”。母亲有“糖尿病”史，父母及姐姐无类似疾病史。否认吸烟、喝酒等个人史。

1.3 入本院后诊治经过

1.3.1 体格检查 体温37℃，心率72次/min，呼吸18次/min，血压120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，查体合作。全身皮肤中度黄染，无肝掌、蜘蛛痣。全身浅表淋巴结无肿大，巩膜中度黄染。双侧甲状腺未触及肿大，双肺呼吸音清。心律齐。腹部平软，可见陈旧手术瘢痕，肝脾肋下未及，Murphy征(-)，肝肾区无叩击痛，肠鸣音3次/min。腹水征(-)，神经系统检查(-)，双下肢无水肿。

1.3.2 辅助检查 上腹部MRI平扫+增强提示，胆总管中上段及肝内胆管轻度扩张，脾脏及右肾小囊肿。甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原19-9(CA19-9)等肿瘤指标均正常。心电图示窦性心律。血清EB病毒抗体IgM(+)、IgA(-)，巨细胞病毒抗体IgG 157.3 U/mL、IgM(-)，柯萨奇病毒抗体IgM(+)、IgG(+)。肝功能多次检查显示，TB 232～503 μmol/L，ALT正常。自身抗体(-)，免疫球蛋白IgG4(-)、IgG正常，血总补体、C3、C4均正常。降钙素原(PCT)正常。血白细胞总数和中性粒细胞数在病程初升高，后恢复正常。入院后2～3个月白细胞总数又升高，考虑与激素治疗有关。血沉、C反应蛋白无明显异常，凝血酶原时间(PT)正常。

1.3.3 诊断及治疗 根据我院上述生化、免疫检查，结合患者病史，排除急性细菌性感染，考虑肝内胆汁淤积型自身免疫性肝病可能。鉴于患者20年前黄疸激素治疗史，在丁二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰)、熊去氧胆酸(优思弗)等保肝退黄治疗基础上，于2015年8月28日诊断性加用甲基强的松龙(40 mg，每日1次)治疗后，黄疸稍减轻，停用后黄疸反复。增加激素剂量(80 mg)后，TB下降至237.5 μmol/L，减量或加量未引起变化，维持在200～400 μmol/L。10月23日行肝活检术，送检肝组织(肝穿刺)内可见10余个肝小叶，其间汇管区轻度炎症，伴较多中性粒细胞浸润，部分小胆管变性，肝小叶内肝细胞弥漫淤胆，毛细胆栓形成，部分呈羽毛样变(图1A、1B)。10月26日补充报告：肝穿刺组织内未见明显浆细胞，未见明显界面性肝炎，小胆管炎以中性粒细胞浸润为主，无自身免疫性胆管炎相关证据。免疫组化：CD3(少量+)、D56(-)、CD79α(少量淋巴细胞+)、CK7(部分+)、CK19(胆管+，示小胆管上皮变性)及上皮细胞黏附分子(EPCAM，部分+)。特殊染色：网染示网状纤维增多。细胞免疫功能、结核试验结果均正常，血培养(细菌、真菌、结核)阴性，HIV(-)，梅毒抗体(-)。11月22日查巨细胞病毒示IgG>500 U/mL，IgM(-)。

激素治疗3个月后，患者体质量稍减小，胃纳尚可，TB较前下降但仍波动于170～300 μmol/L。于11月19日进行多学科讨论，结果如下：不考虑肝内胆管阻塞性黄疸，如原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、自身免疫性肝炎(AIH)等，激素疗效不理想。柯萨奇病毒、EB病毒抗体(+)，炎症细胞以浆细胞为主，有少量粒细胞浸润，考虑病毒感染或药物性肝脏损伤可能。因此，减少激素用量，加强保肝退黄治疗。11月24日对肝穿刺组织进行巨细胞病毒原位杂交实验，显示个别包涵体样结构阳性(图1C)，个别肝细胞阳性。结合巨细胞病毒抗体IgG前后有升高，诊断为巨细胞病毒感染所致肝脏损伤、胆汁淤积。

图1 该例患者病理学检查结果

A：患者肝组织；B：10月23日H-E染色显示，汇管区轻度炎症，较多中心粒细胞浸润，部分小胆管变性，肝小叶内肝细胞弥漫淤胆，毛细胆栓形成，部分呈羽毛样变；C：2015年11月24日巨细胞病毒原位杂交显示个别包涵体样结构阳性.Original magnification: ×50 (A), ×400 (B, C)

1.4 结局和随访 患者于2015年12月4日出院，出院后甲基强的松龙20 mg口服，每日1次，每2周减少5 mg，至每日5 mg，继续口服2周后停药。同时进行保肝治疗，出院前TB 263.4 μmol/L。2016年1月20日患者TB降为40 μmol/L；2月8日TB正常，一般情况良好。

2 讨 论

巨细胞病毒是双链DNA病毒，属于疱疹病毒科家族。在体外，巨细胞病毒可以引起溶细胞效应。巨细胞病毒可以感染所有人群，全球血清学阳性率为60%～100%[1]。巨细胞病毒感染免疫功能不全宿主研究较多，而感染免疫正常个体的研究较少。免疫功能正常人群感染巨细胞病毒以隐性感染为主，表现为轻度的自限性单核细胞增多症[2]，较少引起肝损害(0.5%～15%)。其引起的肝损伤程度不一，从轻度肝肿大到暴发性肝衰竭均可发生[3-4]。成年人通过密切接触而感染，感染源包括口腔分泌物、尿液、宫颈或阴道分泌物、精液、乳汁和血液，也可通过血液、骨髓和实质器官造成医源性感染[5]。

急性巨细胞病毒性肝炎不常见，也可见于免疫功能正常者[6]，大多数患者没有特异性前驱表现。因此，当免疫功能正常的个体发生无法解释的肝炎又没有特异性前驱表现时，应考虑巨细胞病毒性肝炎的可能[7]。免疫功能正常者感染巨细胞的因素并不清楚，但是由于巨细胞病毒株遗传变异有限，宿主因素很有可能起着主要作用。可通过以下检测方法发现巨细胞病毒感染：抗巨细胞病毒IgM阳性或IgG升高4倍；在培养液中分离出病毒，通过定性或定量PCR检测到血液或原位杂交的巨细胞病毒PP65抗原；病理学检查显示细胞内有包涵体(“猫头鹰眼征”)，巨细胞病毒抗原免疫组化染色阳性。然而，免疫功能正常的急性巨细胞病毒性肝炎患者巨细胞病毒核内包涵体和巨细胞病毒的免疫组化染色可能缺失[8]。出现这种情况的原因可能是感染细胞被正常的细胞免疫系统消灭。目前还没有针对免疫功能正常者巨细胞病毒性肝炎的诊疗指南。文献[4]提示，对免疫正常的严重巨细胞病毒性肝炎患者，或感染危及生命时，可采用抗病毒治疗。抗病毒治疗前，需要评估患者不良反应的发生风险以及抗病毒治疗的获益情况，并制定个体化的治疗方案。

本例患者起病前有咳嗽等感冒样症状但无发热、乏力，随后出现无法解释的肝功能异常，黄疸明显，排除甲、乙、丙、戊型肝炎及自身免疫性肝炎，巨细胞病毒抗体IgG(+)、IgM(-)，且肝组织炎症轻微，不支持巨细胞病毒感染。但是，肝活检组织补充做巨细胞病毒原位杂交并显示，有肝细胞内出现类似包涵体样结构，且巨细胞病毒抗体IgG动态升高，故确诊为巨细胞病毒性肝炎。该患者血清检测与肝组织病理检查结果与文献[9]报道一致(均未查到抗原)。此外，患者肝炎症状出现前的咳嗽等症状可能由巨细胞病毒感染呼吸道引起。本例患者胆汁淤积明显，但没有发展到重症肝炎，治疗4个月余，最后自限性地恢复。治疗过程中曾用激素，但因疗效不佳而减量至停用，以保肝治疗为主，未用阿昔洛韦等抗病毒药物。

综上所述，巨细胞病毒感染在免疫功能正常的成人中少见，发病隐匿，较难诊断，相应病原及血清学抗体检测有助于确诊。对于该病，应早期发现、早期治疗，以避免患者间、医患间传染。