抗癌药物评定标准：统计学差异还是临床获益？

2018-08-30姜惠琴刘天舒

中国临床医学 2018年4期

姜惠琴，刘天舒,2*

1.复旦大学附属中山医院肿瘤内科，上海 200032 2.复旦大学循证医学中心，上海 200032

近年来，肿瘤诊治技术不断进步，肿瘤治疗随机对照研究(randomized controlled trial, RCT)的数量越来越多。2012—2016年PubMed上发表的肿瘤相关性RCT研究超过10 000项，较2000—2004年的发表量翻了1倍。此外，肿瘤靶向药物RCT研究的比例明显升高[1]。面对如此大量的临床研究，我们该如何取其精华去其糟粕，将这些成果应用于临床决策？

临床指南是指导医疗决策的主要参考依据。指南的制定来源于医学证据，包括个人经验、临床试验等。循证医学基于研究质量将证据分成1～5个水平，分别对应4级(A～D)推荐级别。比如高质量RCT的结果一般可评定为1级证据，属于A级推荐；而专家意见一般评定为5级证据，属于D级推荐[2]。RCT研究证据等级较高，因此是制定临床指南主要的参考及证据来源。目前，RCT结果评价主要依赖统计学方法，即P值，但P值可以显示两组否存在差异，但不能表明差异的大小。当P=0.049或P=0.051时，我们该如何看待？因此，在评价临床研究结果时，单凭P值是不够的。RCT研究结果仅代表概率的有效性，与实际获益有一定差距。抗癌药物价值的评定中除包括药物对患者生存的影响外，还应包括不良反应、经济因素等。因此，临床实践中亟待能够全面评判抗肿瘤药物临床获益的新标准。

1 临床获益评价标准

近年来，欧洲临床肿瘤协会(the European Society for Medical Oncology, ESMO)与美国临床肿瘤学会(the American Society of Clinical Oncology, ASCO) 相继提出了评价肿瘤治疗临床获益的标准，即ESMO-MCBS (Magnitude of Clinical Benefit Scale), ASCO-VF (Value Framework)[3-4](表1、表2)。

ESMO-MCBS标准中纳入了生存获益、生活质量及不良反应；ASCO-VF标准中除上述内容外，还包括经济支出。两个标准的核心均在于：评价药物能否让患者生存时间更长或更好。但两者的目的稍有不同：ESMO-MCBS旨在利用有限的公共及个人资源，选择适当的具有成本效益的可负担的癌症治疗；ASCO-VF的目的是帮助患者在临床获益和成本等方面做出决策[5]。

2 目前RCT的临床获益情况

近期一项研究[5]应用ESMO-MCBS标准分析了2011—2015年277项Ⅲ期RCT研究是否达到临床获益，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌及胰腺癌4种实体瘤。结果显示：138(50%)项研究中试验组在统计学上优于对照组，而其中仅31%(43/138)达到了ESMO-MCBS的临床获益阈值。

自ESMO-MCBS及ASCO-VF出台以来，研究者们纷纷对临床研究进行临床获益评价。本研究就西妥昔单抗在晚期结直肠癌一线治疗中的研究进行全面评价。2009年，CRYSTAL研究分析了晚期结直肠癌患者一线FOLFIRI治疗中加用西妥昔单抗的价值，结果显示总生存期(OS)并无差异[6]。2011年，研究者通过延长随访期，发现西妥昔单抗组患者的OS较对照组有了些许的提高[19.9vs18.6个月，HR=0.88(0.77～0.96)，P=0.041 9][7]，而这微小的差异并没有给结直肠癌患者带来明显生存获益。回顾研究结果，西妥昔单抗组仅延长了1.3个月的生存时间，且不良反应增加(79%vs61%)，而西妥昔单抗治疗1年的费用约70万元。根据ESMO-MCBS标准，评为1级，无临床获益(ESMO-MCBS标准分为1～5级，其中4～5级为临床获益)。有趣的是，在亚组分析时，研究者发现Kras野生型患者接受西妥昔单抗的疗效显著[OS=23.5vs20.0个月，HR=0.796 (0.670～0.946)，P=0.009 3]，但此时ESMO-MCBS评分为3级，仍提示无临床获益[7]。进一步研究[8]发现，Ras/Raf通路全野生的晚期结直肠癌患者才能从西妥昔单抗治疗中获益[OS=28.4vs20.2个月，HR=0.69 (0.54～0.88)，P=0.002 4]，OS延长了8.2个月，根据ESMO-MCBS标准，评为4级，有临床获益。此外，2011年起西妥昔单抗实行慈善赠药政策，即自付3个月费用后，予以免费赠药至疾病进展。该政策将西妥昔单抗治疗1年的费用减少到了20余万。

表1 ESMO-MCBS标准[3]中文版

该标准仅针对晚期肿瘤姑息治疗质量，且目前标准治疗下中位总生存期达1年的肿瘤患者

表2 ASCO-VF标准[4]中文版

该标准仅适用晚期肿瘤姑息治疗的患者

西妥昔单抗在结直肠癌中的研究不断深入，2016年其在左右半结肠癌中的疗效差异引起了业界人士的关注。研究[9]发现，Ras/Raf全野生的晚期结直肠癌患者中，左半结肠癌对西妥昔单抗反应好，而右半结肠癌反应较差。西妥昔单抗使Ras/Raf野生型的晚期左半结肠癌患者的OS延长了7个月[28.7vs21.7个月，HR=0.65(0.50～0.86)，P=0.002]，ESMO-MCBS评分为4级，有临床获益。2017年起，西妥昔单抗被纳入了上海市医保范围，患者可同时享受慈善赠药政策，西妥昔单抗1年的治疗费用降到了16万元左右。8年研究过程中，西妥昔单抗在结直肠癌中的应用越来越精准，药物价格越来越低，临床获益越来越高。

雷莫芦单抗是一种抗血管生成因子，基于REGARD研究的结果，美国食品与药品监督管理局(FDA)已经批准将其用于胃癌的二线治疗。然而，研究[10]发现，雷莫芦单抗相比安慰剂组仅延长了2个月的OS，ESMO-MCBS标准评分2级，无临床获益。而该药1个月的费用超过6万美元(目前国内仍未上市)。

不是所有的新型抗肿瘤药物临床获益都不佳。厄洛替尼在应用于EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗中，相比于标准的GC方案(吉西他滨+顺铂)，无进展生存期(PFS)延长了8.5个月，同时降低了12%的不良反应，ESMO-MCBS标准评分4级，有临床获益。而其费用也由于慈善赠药及医保政策一低再低，使大部分患者能负担得起[3]。