150 mg左布比卡因含或不含肾上腺素用于坐骨—股神经阻滞的药动学和药效学

陈莺 张健 林添华 余丽珍

[摘要] 目的 觀察下肢手术患者坐骨-股神经阻滞时肾上腺素对150 mg左布比卡因药代动力学和药效学的影响。方法 择期行踝关节手术患者40例，ASA Ⅰ～Ⅱ级，随机分为两组：单用左布比卡因组（L组）、左布比卡因复合1：200 000肾上腺素组（LE组），每组20例。超声引导下，L组采用0.5%左布比卡因各15 mL（共30 mL，150 mg）分别行坐骨神经阻滞和股神经阻滞；LE组采用0.5%左布比卡复合1：200 000肾上腺素因各15 mL（共30 mL，150 mg）分别依次行坐骨神经阻滞和股神经阻滞。在股神经阻滞给药结束即刻、给药结束后5、15、30、45、60、120、180、360、720 min各采集静脉血5 mL。气相色谱-质谱联用分析检测各点血浆左布比卡因浓度，用药物与统计软件Kinetica 4.4.1计算药代动力学参数，评估神经阻滞起效和维持时间。 结果 在15、30 min，LE组血浆左布比卡因浓度低于L组（P<0.05）。LE组左布比卡因血药浓度峰值（Cmax）低于L组（P<0.01）；两组其他药动学参数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组神经阻滞起效时间和维持时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论150 mg左布比卡因坐骨-股神经阻滞时，肾上腺素可以降低血浆左布比卡因Cmax，但对神经阻滞的起效和维持时间没有影响。

[关键词] 肾上腺素；左布比卡因；坐骨神经；股神经；药物代谢动力学；药效学

[中图分类号] R614.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）13-0033-04

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of 150 mg levobupivacaine with or without epinephrine for the treatment of sciatic-femoral nerve block

CHEN Ying ZHANG Jian LIN Tianhua YU Lizhen

Department of Anesthesia and Surgery， Longyan First Hospital Affiliated to Fujian Medical University， Longyan 364000， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of epinephrine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of 150 mg levobupivacaine in patients with lower extremity surgery under ischial-femoral nerve block. Methods Forty patients with ASA Ⅰ-Ⅱ undergoing elective ankle arthroplasty were randomLy divided into two groups including levobupivacaine group （L group）， levobupivacaine combined with 1：200000 epinephrine group （LE group ）， with 20 cases in each group. Under the guidance of ultrasound， the L group was treated with the sciatic nerve block and femoral nerve block by 15 mL 0.5% levobupivacaine（total 30 mL， 150 mg）. The LE group was treated with the sciatic nerve block and femoral nerve block by 0.5% levobupivacaine combined with 1： 200000 epinephrine of 15mL （total 30 mL， 150 mg）. 5 mL venous blood was collected immediately after the end of administration in the femoral nerve block and at 5， 15， 30， 45， 60， 120， 180， 360， 720 min after the end of administration. The concentration of levobupivacaine in plasma at each time point was detected by gas chromatography-mass spectrometry（GC-MS）. Pharmacokinetic parameters were calculated using Kinetica 4.4.1 drug and statistical software. The onset and duration of nerve block was evaluated. Results At 15 and 30 minutes， the levobupivacaine concentration in LE group was lower than that in L group（P<0.05）. The peak plasma concentration of levobupivacaine in LE group was lower than that in L group（P<0.01）. There was no significant difference in the other pharmacokinetic parameters between the two groups（P>0.05）. There was no significant difference in the onset time and the maintenance time of nerve block between the two groups（P>0.05）. Conclusion Epinephrine can reduce Cmax of plasma levobupivacaine in 150 mg levobupivacaine-induced ischial-femoral nerve block， but has no effect on the onset and maintenance of nerve block.

[Key words] Adrenaline； Left bupivacaine； Sciatic nerve； Femoral nerve； Pharmacokinetics； Pharmacodynamics

近些年随着超声在麻醉科的普及，下肢神经阻滞由于对血流动力学影响小而得到越来越广泛的应用[1-6]。对于下肢手术，经常需要联合阻滞多根神经，所需的局麻药量往往较大[7]。左布比卡因是长效酰胺类局麻药，是布比卡因的左旋体，相比布比卡因中枢神经系统毒性和心脏毒性更低，在临床上应用广泛[8，9]。局麻药中加入肾上腺素传统上认为可以降低局麻药血浆浓度或作为判断是否血管内注射的标识[10，11]。但是对于肾上腺素加入左布比卡因是否可以起到药动学和药效学的优势仍有争议。Kopacz[12]报道在硬膜外麻醉时，肾上腺素可以使血浆左布比卡因浓度下降，提高其临床应用的安全性。而王承海等[13]报道肾上腺素对左布比卡因臂丛阻滞时药动学没有影响，考虑是机体各部位血管平滑肌上的肾上腺素受体的数量和种类不同有关[14]。下肢神经阻滞中常使用较大剂量的局麻药，而大剂量局麻药有潜在的局麻药毒性的风险。目前肾上腺素对左布比卡因下肢神经阻滞的药动学和药效学的影响，尚未见报道。左布比卡因推荐的最大剂量是150 mg。本研究拟观察5 μg/mL肾上腺素对150 mg左布比卡因在坐骨-股神经阻滞中的药动学和药效学的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性研究，选择40例行单侧踝关节手术的病例，年龄18～59岁，ASAⅠ～Ⅱ级，无显著心肝肾功能异常，无糖尿病，无患侧神经支配区皮肤感觉异常。按照数字随机表随机分为两组，单用左布比卡因组（L组）、左布比卡因复合1∶200000肾上腺素组（LE组），每组20例。本研究经医院伦理委员会批准并获得患者本人书面同意。

1.2 麻醉方法

所有患者术前禁食8 h，禁饮4 h，无术前用药。入室常规监测无创血压、经皮血氧饱和度和心电图。开放双上肢静脉，右侧静脉用于输液，左侧静脉肝素封管准备采血用。静脉输注复方氯化钠10 mL/（kg·h），补充生理需要量。采用超声（M7，迈瑞公司，中国）引导下依次行腘窝坐骨神经和股神经阻滞[3，4]。腘窝坐骨神经定位：患者侧卧位，略屈膝屈髋，患肢在上。超声探头置于腘窝处，横向做短轴切面扫描，在腘窝内辨别腘动静脉及神经。找到胫神经后，并延其近端找到其与腓总神经分叉处固定探头，采用平面内方式进针。L组注射0.5%左布比卡因（批号：20123147，江苏奥赛康药业股份有限公司）15 mL，LE组注射左布比卡因（含1：200 000肾上腺素）15 mL。股神经定位：患者仰卧位暴露腹股沟，超声探头置于腹股沟韧带，找到股动脉、股静脉，在股动脉的外侧，有一镜像的三角结构，即股神经，采用平面内方式进针。L组注射0.5%左布比卡因15 mL，LE组注射左布比卡因（含1：200 000肾上腺素）15 mL。两组患者均注射0.5%左布比卡因30 mL，共150 mg。每推注局麻药5 mL，回抽排除血管内注射。

1.3 血浆样品的采集

每组各随机抽取10例患者，在股神经阻滞给药结束即刻、给药后5、15、30、45、60、90、120、180、360、720 min各采集静脉血5 mL于含肝素的真空采血管（BD公司，美国）中，上下充分振摇后，离心（3000 rpm，10 min），取得血浆置于-20℃冷冻保存等待测定。气相色谱-质谱联用系统（Bruker公司，德国）检测各点血浆左布比卡因浓度。内标为罗哌卡因，最低检测限度是5 ng/mL，日内及日间变异系数<10%，回收率>90%。

1.4 观察指标

观察可能发生的不良反应，包括误入血管，局麻药神经系统或心脏毒性等。记录两组麻醉操作时间、坐骨神经及股神经感觉阻滞起效和维持时间。坐骨神经感觉阻滞起效时间：应用20G针头在腓肠肌区域，从坐骨神经阻滞后每5分钟评估一次直至50 min。股神经感觉阻滞起效时间：应用20G针头在股四头肌区域，从股神经阻滞后每5分钟评估一次直至50 min。

1.5 统计学处理

采用SPSS20.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示。选择药物与统计软件Kinetica软件（4.4.1版本，ThermoFisher Scientific，美国）分析药代动力学，采用非房室模型进行拟合，计算各组药动学参数：达峰时间（Tmax）、达峰浓度（Cmax）、曲线下面积（AUC）、半衰期（T1/2）、清除率（CL）和表观分布容积（Vd）。一般资料及药动学参数组间比较采用独立样本t检验。两组各时间点左布比卡因药物浓度比较采用重复测量方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组患者的性别、年龄、身高和体重无统计学差异（P>0.05），见表1。没有患者退出实验，所有患者都完成了实验。

2.2 两组血浆左布比卡因浓度比较

2.2.1 两组患者各时间点血浆左布比卡因浓度比较 在给药后15 min、30 min时，LE组左布比卡因浓度低于L组（P<0.05）。见表2。

2.2.2 药动学参数比较 LE组Cmax低于L组（P<0.01），两组的Tmax、AUC、T1/2、CL、Vd比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.3 两组药效学比较

两组患者没有发生血管内注射，也没有观察到局麻药中毒。两组的麻醉操作时间、坐骨神经和股神经起效和维持时间比较，均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3 讨论

坐骨-股神经阻滞麻醉效果确切，对患者全身血流动力学影响小，具有良好的术后镇痛等优点。近些年随着超声在麻醉科的普及，可以在超声直视下辨别神经，推注药物，排除神经内注射和血管内注射，提高了神经定位的准确性和安全性。下肢神经阻滞得到越来越广泛的应用，而下肢周围神经阻滞常需要联合阻滞多根神经，所需的局麻药量往往较大，甚至超过推荐的最大剂量。局麻药全身毒性往往是由于误入血管或单位时间内吸收入血液循环的局麻药量过大，或低氧、酸中毒等因素，导致血浆中局麻药浓度急剧增高超过机体耐受水平而导致的神经系统或者心脏毒性[15，16]。局麻药全身毒性预防方法，包括分次注射，频繁回抽，时时与患者交流辨别早期局麻药毒性反应[17]。有学者认为在局麻药中加入5 μg/mL肾上腺素，可以作为血管内注射的标识，如果发生血管内注射，因为肾上腺素对β受体作用，可以导致心率血压增高[18]。并且由于肾上腺素对α受体作用，外周血管收縮，减缓局麻药的吸收，从而降低血浆局麻药浓度，降低局麻药毒性[10]。

左布比卡因是長效纯左旋体酰胺类局麻药，具有作用时间长、效能强等优点，临床应用广泛[8，9]。目前关于左布比卡因加入肾上腺素的临床意义仍有争议。Kopacz[12]报道在硬膜外麻醉时，肾上腺素可以使血浆左布比卡因浓度下降，提高临床应用的安全性。而王承海等[13]报道肾上腺素对左布比卡因臂丛阻滞时药动学没有影响，考虑是机体各部位血管平滑肌上的肾上腺素受体的数量和种类不同有关[14]。下肢神经阻滞中，常使用较大剂量的局麻药，而大剂量局麻药有潜在的局麻药毒性的风险。目前肾上腺素对左布比卡因下肢神经阻滞的药动学和药效学的影响，尚未见报道。因此，本研究观察左布比卡因推荐的最大剂量150 mg在坐骨-股神经阻滞中，肾上腺素对其药动学和药效学有无影响。

气相色谱-质谱联用分析可以准确检测各点血浆左布比卡因浓度[1]，因此本研究采用该方法检测血浆左布比卡因浓度。采用药物与统计软件Kinetica 4.4.1分析药代动力学，应用非房室模型进行拟合，计算各组药动学参数。本研究结果提示肾上腺素降低了左布比卡因血浆浓度，Cmax降低了，但是对AUC、t1/2、CL、Vd没有影响，提示肾上腺素可以减缓坐骨-股神经阻滞时左布比卡因的吸收，但是不足以改变它的吸收总量以及在体内的代谢和消除。局麻药中毒主要是由于血浆中Cmax的增高超过机体的耐受水平，而本文研究表明肾上腺素加入左布比卡因用于坐骨-股神经阻滞，降低了血浆的Cmax，提示肾上腺素可以一定程度降低左布比卡因局麻药毒性的发生。该研究结果提示，坐骨-股神经阻滞时，肾上腺素（1∶200 000）加入左布比卡因，可以降低血浆左布比卡因浓度，可以提高临床应用的安全性，本研究结果与Newton一致[19]，推测主要是由于肾上腺素对α受体作用，外周血管收缩，减缓局麻药的吸收，从而降低血浆局麻药浓度。

本研究药物代谢动力学的分析采用的是非房室模型拟合计算药动学参数。非房室模型法不依赖任何模型假设，能够较客观地描述药物的体内暴露和药动学状况，越来越广泛地应用在药物的动力学研究[1，20]。

本研究结果表明，肾上腺素对左布比卡因坐骨-股神经阻滞的感觉阻滞的起效和维持时间没有影响。Kopacz等[12]发现肾上腺素对左布比卡因硬膜外麻醉的起效时间和维持时间没有影响[12]。李荣胜等[21]也认为左布比卡因硬膜外麻醉时，加没加肾上腺素对麻醉的起效和维持时间没有影响，与本研究结果一致。推测可能由于左布比卡因具有双向血管活性，本身具有一定的缩血管作用。肾上腺素虽然因其缩血管作用，可以减少左布比卡因的吸收，但是不足以影响它的药效学。

综上所述，150 mg左布比卡因坐骨-股神经阻滞时，1：200 000肾上腺素可以降低血浆左布比卡因Cmax，但对神经阻滞的起效和维持时间没有影响。

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（收稿日期：2018-01-26）