吉兰-巴雷综合征病情严重程度的可能预测指标研究

贺旭建 王厚清 许铁

作者单位：221000徐州医科大学研究生院(贺旭建);221000徐州医科大学附属医院急救中心(王厚清、许铁)

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)是一种常见的自身免疫介导的周围神经病变，主要损害多数脊神经根和周围神经，临床上以急性或亚急性起病，腱反射消失、四肢瘫痪、脑脊液出现蛋白细胞分离为其主要特点，多为单相病程，临床症状多于发病2周左右达到高峰[1]。多数患者在发病高峰期症状明显，不能独立行走，甚至无力呼吸。如何早期识别重型GBS患者，尽早进行临床干预具有重要意义[2]。目前关于急性期GBS患者病情严重程度及预后的研究较少，也多集中于临床特点分析[3-4]。因此找寻临床上易于推广，更为客观的预测指标具有重要意义。本文通过回顾性分析110例GBS患者的临床资料、血清学蛋白、脑脊液检查及肌电图检查结果，分析GBS病情严重程度的相关因素，探究GBS病情严重程度的可能预测指标。

1 对象和方法

1.1观察对象本文为回顾性研究，收集了2014-09-01—2017-08-31三年间入住徐州医科大学附属医院的确诊为GBS的患者110例。纳入及排除标准如下：(1)入组标准：①符合2010年版《中国吉兰-巴雷综合征诊治指南》诊断标准[1]；②首次发病入院；③均在急性期入院治疗；④接受IVIG、PE或糖皮质激素治疗。(2)排除标准：①合并有明确颅内病变的患者；②慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy， CIDP)：反复发作的感觉、运动障碍，伴或不伴有四肢腱反射减弱；③由重金属、农药中毒等其他病因引起的多发神经炎，以及明确为其他疾病诊断者；④合并肝肾功能异常者；⑤病例资料不全者。

1.2方法

1.2.1收集临床资料：收集入组患者的临床资料，包括年龄、性别、居住地、前驱事件(发病4周前是否出现上呼吸道感染、腹泻、疫苗接种、手术史等)，自主神经功能障碍(不明原因的心率及血压异常波动、无法解释的尿便功能障碍、出汗异常、手足肿胀等)，脑神经受累(面瘫、延髓麻痹、眼肌麻痹)，记录达峰时(起病到发病高峰时间)及住院时长，有无行机械通气，患者是否接受IVIG或PE治疗，出院时结局。比较两组间人口统计学资料、有无前驱事件、自主神经功能障碍、脑神经受累、达峰时间、住院天数情况，比较两组间实验室检查结果。

1.2.2病情严重程度分级及病情评估：采用GBS残疾评分[5]进行病情严重程度分级。发病高峰时GBS评分≥3分者为重型患者，GBS评分<3分者为轻型患者。GBS残疾评分如下：0分：完全正常；1分：轻微的症状或体征，可以跑动；2分：能独立行走5 m以上的距离，不能跑；3分：能独立行走5 m以内的距离或需要物体支撑才能行走；4分：只能卧床或坐在轮椅上；5分：需要辅助通气支持；6分：死亡。

(1)发病高峰：患者肌力降至最低或行机械通气时作为发病高峰。

(2)出院时结局：痊愈：四肢肌力恢复正常，呼吸肌麻痹和延髓性麻痹消失；好转：GBS残疾评分较最重时好转1分及以上，或肌力开始恢复且未再恶化，呼吸肌麻痹及延髓性麻痹症状较前减轻；无效：肌力没有恢复甚至加重，或GBS残疾评分较前加重，呼吸肌麻痹及延髓性麻痹无改善甚至加重；死亡。其中痊愈及好转认为是治疗有效，无效或死亡表示治疗无效。

1.2.3实验室检查：(1)血清学检查：所有患者均于入院24 h内常规行血清学检查，包括总蛋白、血清白蛋白、球蛋白、白球蛋白比等指标。

(2)脑脊液检查：所有患者均在免疫治疗开始前行腰椎穿刺检查，包括脑脊液常规、脑脊液生化、脑脊液免疫球蛋白。

(3)肌电图检查：患者多于发病2周内行神经电生理检查，常规测定：正中神经、尺神经、腓浅神经、腓肠神经、胫神经、腓总神经测定，包括运动神经检测和感觉神经测定，常规针极肌电图检测。

根据2010年GBS诊治指南中的诊断标准[1]分为：(1)脱髓鞘型：至少有2根运动神经存在下述参数中的至少1项异常：远端潜伏期较正常值延长25%以上；运动神经传导速度较正常减慢20%以上； F波潜伏期较正常值延长20%以上和(或)出现率下降等；复合肌肉动作电位(compound muscle action potential，CMAP)负相波波幅下降20%以上，时限增宽<15%； CMAP负相波时限增宽15%以上；(2)轴索型：无脱髓鞘特征且远端刺激时CMAP波动较正常值下限下降20%以上。

1.1统计学处理使用Spss 16.0软件和Medcalc软件进行分析。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。计量资料正态分布者采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，偏态分布者采用中位数(P25-P75)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，并采用正态近似法界定P值。结合检验结果，纳入轻型重型两组间存在差异的因素及其他可能影响病情的因素，行logistic回归分析，采用backward法获取GBS患者病情严重程度的相关因素，采用indicator法进行亚组间比较分析。通过描绘ROC曲线来评价可能的预测价值。采用z检验来比较不同预测因素AUC差别，以此来比较预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般资料110例患者中，男65例、女45例，年龄13～78岁，平均年龄(47.45±16.12)岁。城镇居民50例，农村居民60例。四季均有发病，无明显季节分布差别。其中轻型GBS 42例，重型GBS 68例，两组间人口统计学资料比较见表1。

表1 两组GBS患者间人口统计学资料比较

注：*为t值，其余为χ2值

2.2两组临床特点比较轻型组和重型组两组间临床特点比较见表2，在合并前驱事件、自主神经障碍、脑神经受累、达峰时间以及住院天数，轻重型两组比较差异无统计学意义(均P>0.05)。

2.3实验室检查结果两组间血清学蛋白、脑脊液检查及肌电图检查结果见表3、表4。与轻型组比较，重型组患者血清白蛋白水平、脑脊液蛋白水平更低(P<0.001)，血清球蛋白水平升高(P=0.003)

肌电图检查：110例患者中20例患者因病情过重或患者家属拒绝行肌电图检查，共有90例患者完善肌电图检查。轻型组(n=32)：轴索型17例，脱髓鞘型6例；重型组(n=58)：轴索型33例，脱髓鞘型13例。两组间肌电图表现构成比较差异无统计值意义(P>0.05，表5)。

2.4多因素logistic回归分析纳入两组间临床资料方面存在差异的因素：年龄，血清白蛋白、球蛋白，脑脊液蛋白，同时结合国内外其他研究结论[6-7]，将前驱感染、合并自主神经功能障碍及肌电图异常等可能影响病情严重程度的指标一起纳入模型，行多因素Logistic回归分析。因机械通气患者皆为重型组患者，轻型组例数为0，不宜带入多因素回归分析当中，应用backward法筛选独立预测因素。其中前驱事件及肌电图表现为多分类变量，采用indicator法进行亚组间比较分析。

回归分析结果显示：该预测模型(Logistic回归模型)预测重型GBS准确率为82.4%。结合分析结果，认为入院时年龄越高、血清白蛋白水平越低、脑脊液蛋白越高的患者越容易进展为重型GBS。具体见表6。

2.5血清白蛋白预测作用分析经过以上多因素logistic回归分析发现，入院24 h内的血清白蛋白为重型GBS患者的独立预测因素，以患者进展为重型GBS为阳性事件，以血清白蛋白为检验变量，描绘ROC曲线。以youden指数来找寻cut-off值，血清白蛋白≤40.8 g/L时，敏感度为63.24%，特异度为88.10%，youden指数0.52。具体见图1。

2.6重型GBS预测因素比较为比较各预测因素的预测价值，再以脑脊液蛋白、年龄做检验变量描绘ROC曲线，并进行不同指标间ROC曲线分析，血清白蛋白AUC高于脑脊液蛋白和年龄AUC，具体见图2、表7。

表2 两组GBS患者临床特点比较

注：*为u值，其余为χ2值

表3 两组GBS患者血清蛋白水平比较(±s，g/L)

表4 两组GBS患者脑脊液检查结果比较

表5 两组GBS患者间肌电图表现比较

表6 重型GBS多因素logistic回归分析结果比较

表7 血清白蛋白、年龄、脑脊液蛋白的ROC曲线下面积比较

注：*z检验及P值均为与白蛋白比较结果

3 讨论

GBS是一种以快速进行性四肢双侧麻木为特点的多神经根神经病，目前关于GBS的诊断主要基于临床表现、肌电图检查结果以及脑脊液检查，但是由于GBS临床表现多样，肌电图及脑脊液检查在早期可能无明显异常，所以早期识别并基于此判断预后存在一定的困难。本研究纳入GBS患者110例，分析了在发病早期即可获得的临床资料来进行GBS严重程度的预测，并通过联合肌电图及脑脊液检查结果分析，来找寻与GBS严重程度可能相关的影响因素。将病情严重程度可能的影响因素纳入模型行logistic多因素回归分析，得到年龄、血清白蛋白、脑脊液蛋白水平是病情严重程度相关的独立预测因素。

图 1 白蛋白的ROC曲线

图 2 白蛋白、脑脊液蛋白、年龄的ROC曲线比较

年龄作为疾病的流行病学的重要指标，在GBS患者中也有重要影响，这可能与随着年龄增长，免疫调节能力下降有关。之前有研究认为，年龄越高的患者，病情往往更加严重。在EGOS(Erasmus GBS Outcome Score)和mEGOS(modified EGOS)评分中，高龄患者通常评分更高，预后更差。在本研究中，重型GBS患者年龄也明显高于轻型组。可见，年龄是GBS发病严重程度及预后的相关影响因素。

GBS可于起病前合并上呼吸道感染、腹泻、注射疫苗、手术等前驱事件。近年来，HEV病毒感染、寨卡病毒感染后出现的GBS病例也有报道[8]。目前认为空肠弯曲菌感染可能是腹泻最主要的原因，且更容易导致AMAN。本研究中前驱事件以及各亚组之间比较差异并无统计学意义，这可能与本文研究例数较少有关。GBS患者合并自主神经功能紊乱较为多见，临床表现多样，甚至有部分患者以此类表现为首发表现甚至是主要的临床表现[9]，这也给GBS的诊断与治疗带来了一定难度。本研究中并没有发现自主神经功能紊乱与GBS病情轻重存在关联，这可能与本研究采用发病高峰的GBS残疾评分作为判断病情严重程度的标准有关。

血清白蛋白是临床诊疗中应用十分广泛，具有重要意义。在健康个体中，血清白蛋白水平保持在界限明确的参考范围内。本研究发现入院时血清白蛋白水平与GBS严重程度相关，是病情严重程度的独立预测因素。通常认为血清白蛋白水平下降的主要原因是分解代谢增加、合成代谢减少，以及炎性反应背景下或严重疾病导致的血管通透性增加所致的外渗增加。在GBS中，这三种原因可能都发挥了作用。同时有研究证实，接受IVIG治疗后的患者更易出现低白蛋白血症[10]。此外，通常被看作是近期营养状态标识的前白蛋白，以及反映机体免疫状态的球蛋白、白球蛋白比值并无类似的预测作用，因此推测血清白蛋白的预测作用可能与其他方面因素有关，可能的机制尚需进一步研究探讨。

既往有研究认为，合并轴索损伤的患者更易进展为重型GBS，而出现脱髓鞘损伤的患者需要机械通气的风险更大，但是在本研究中并没发现类似结果，其原因可能为本研究中部分患者未行肌电图检查，现有研究资料不能反映总体患者，同时需要行机械通气的患者有限，并不能得出肌电图表现与呼吸肌受累的关系。而且在早期的肌电图测定中，GBS患者的肌电图表现也可能正常。

脑脊液蛋白-细胞分离现象作为GBS的一个特征性表现，是诊断GBS的重要参考。脑脊液IgG水平，尤其是IVIG治疗前后脑脊液IgG水平的变化值△IgG[11]，被认为是病情严重程度及预后的预测指标。本研究中证实脑脊液蛋白水平者升高更易进展为重型GBS，考虑可能是因为更为严重的免疫反应，导致神经根损伤加重有关。尽管在脑脊液免疫球蛋白的检测中，并没有发现两组间存在差别，但是两组间血清球蛋白水平均升高，提示免疫球蛋白水平均有所升高，这可能与血脑屏障破坏及中枢神经系统免疫球蛋白合成增加有关。

综上，本研究对110例GBS患者的临床表现、血清学蛋白、脑脊液检查及肌电图表现等进行分析，发现年龄、血清白蛋白水平与脑脊液蛋白水平是重型GBS患者的独立预测因素，年龄越高，血清白蛋白水平越低，脑脊液蛋白水平越高，病情往往越重。此三种因素在临床中应用广泛，尤其是血清白蛋白和年龄，简便客观，易于推广，对早期预测GBS患者病情严重程度方面具有一定价值。