扶正抑瘤方对前列腺癌内分泌治疗影响的Meta分析

傅 伟，王树声，李其信，远庚彦，游旭军，丁 劲

前列腺癌是欧美最多发的男性恶性肿瘤，我国发病率虽低于西方国家，但近年来已跃居泌尿生殖系恶性肿瘤的第3位[1]。由于前列腺癌早期症状少，50%～80%以上患者就诊时往往已到晚期，失去了手术根治时机。内分泌治疗是目前晚期前列腺癌的主要治疗方法，但经过中位时间14～30个月治疗后，几乎所有患者病变都逐渐发展为激素非依赖性前列腺癌[2]。应用中医扶正抑瘤复方治疗晚期前列腺癌，在延长患者生存期、延缓病情进展等方面，取得较好的临床疗效[3-5]。但其对内分泌治疗是否有影响，以及哪些方面有影响，目前尚不明确。本研究主旨在通过Meta分析的方法，系统评价扶正抑瘤中药复方对晚期前列腺癌内分泌治疗的影响。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（Wangfang Data）、PubMed数据库，筛选2000年1月—2017年12月发表的扶正抑瘤中药复方联合内分泌与单纯内分泌治疗文献，比较的治疗晚期前列腺癌的随机对照试验。采用主题词与自由词相结合的方式检索，检索策略以CNKI为例。见表1。

表1 CNKI检索策略

1.2 纳入标准 （1）研究类型：临床随机对照试验。（2）研究对象：晚期前列腺癌一般指IV期前列腺癌。根据前列腺癌TNM分期标准（AJCC，2002）[6]，IV 期前列腺癌[7]是指 T4、N0、M0任何G或者任何T、G, N1、M0或者任何T、G、N、M1。T4是指肿瘤固定或侵犯除精囊外的其他邻近组织结构,如膀胱颈、尿道外括约肌、直肠、肛提肌和（或）盆壁。N0是指无区域淋巴结转移；N1是指区域淋巴结转移（1个或者多个）；M0是指无远处转移；M1是指有远处转移；G是指病理分级。病理确诊为前列腺腺癌。应用中医扶正抑瘤法治疗。以上3个条件必须同时满足。（3）干预措施：扶正抑瘤中药复方联合内分泌治疗（试验组）、单纯内分泌治疗（对照组）。（4）结局指标：生活质量参考KPS（karnofsky功能状态）评分量表进行评价。前列腺特异性抗原（PSA）。不良反应按照药物引起的血管收缩症状、贫血、肝功能损害进行评价。

1.3 排查标准 试验组汤剂或中成药制剂的药物组成存在以下任意一种情况：扶正抑瘤中药复方≤2味；扶正抑瘤中药复方≤同方剂内其他单类药；扶正抑瘤中药复方的总药味数≤同方剂内其他各类药物的药味总数。

1.4 统计方法 采用SPSS17.0软件包进行统计学处理。Meta分析中用比值比（odds ratio，OR）及相对危险度（risk ratio，RR）分析，并以95%CI形式表示；异质性检验采用I2检验，当异质性较弱时（I2≤40%，P＞0.1）采用固定效应模型分析，当异质性较强时（75%＞I2＞40%，P≤0.1）采用随机效应模型分析，当纳入研究间的异质性很高时（I2≥75%）探讨异质性的来源。采用Cochrane偏倚风险评价工具，对文献质量进行评价。

2 结果

2.1 文献纳入 通过检索数据库及其他途径，共获得225篇文献。通过阅读题目、摘要及全文，按照纳入排除标准剔除218篇。最终7篇RCT研究，共含有401例晚期前列腺癌患者被纳入分析。纳入研究的特征见表2。

2.2 文献质量评价 通过阅读，筛选出符合纳入标准的文献。由两位研究者分别独立检索，按照纳入与排除标准提取。如有分歧，通过讨论解决；意见不一致时请教专家。采用Cochrane偏倚风险评价标准对7篇文献进行质量评价，具体包括选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、报告偏倚及其他偏倚。结果除报告偏倚的风险较低，其余方面均存在不同程度的偏倚风险：（1）2篇临床研究通过随机排列表法产生随机序列，其他研究未详细报道随机分配产生及分配方案隐藏方法。（2）所有临床研究未说明盲法的实施。（3）所有研究未表示对结果评价者采用盲法。（4）所有研究均未提及失访问题。（5）大部分研究报告了生活质量、PSA水平及药物不良反应。因此，总的报告偏倚风险较低。见图1、2。

2.3 Meta分析 （1）生活质量。6篇文献报道了肿瘤患者的生活质量。异质性检验显示，χ2=190.55，I2=97%，P＜0.00001。研究间存在异质性，但可以接受。采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，SMD=9.01，95% CI（0.22，17.80），Z=2.01，P=0.04。提示试验组患者的生活质量明显高于对照组，见图3。其对应的漏斗图见图4。

（2）PSA分析。4篇文献报道了肿瘤患者的PSA水平。异质性检验显示，χ2=66.34，I2=95%，P＜0.00001。研究间存在异质性，但可以接受。采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，SMD=–2.50，95% CI（–5.20，0.20），Z=1.81，P=0.07。尚不可认为扶正抑瘤中药复方能降低晚期前列腺癌的PSA水平。见图5。其对应的漏斗图见图6。

表2 纳入研究的7篇RCT特征

图1 对各个研究偏倚风险的判断

图2 对各偏倚风险项目总的风险百分比的判断

图3 生活质量的森林图

图4 生活质量漏斗图

图5 PSA水平森林图

（3）不良反应。4篇文献报道了肿瘤患者的不良反应情况。异质性检验显示，贫血方面χ2=0.72，I2=0%，P=0.87。采用固定效应模型研究分析。Meta分析结果显示，SMD=0.51，95%CI（0.34，0.75），Z=3.42，P=0.0006。肝功能方面χ2=0.38，I2=0%，P=0.95。采用固定效应模型研究分析。Meta分析结果显示，SMD=0.31，95%CI（0.10，0.92），Z=2.11，P=0.003。 血 管 收 缩方面χ2=0.76，I2=0%，P=0.86。采用固定效应模型研究分析。Meta分析结果显示，SMD=0.49，95% CI（0.34，0.70），Z=3.86，P=0.0001。 研究显示，不良反应方面，扶正抑瘤中药复方组疗效好于内分泌治疗组，见图7。其漏斗图见图8。

图6 PSA水平漏斗图

图7 不良反应森林图

图8 不良反应漏斗图

3 讨论

前列腺癌是老年男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，其发病率在美国所有男性恶性肿瘤中居第一位，占男性癌症死亡的第二位[15]。我国前列腺癌的发病率近年来呈明显增高趋势[16]，严重影响着老年男性的生活质量和预期寿命。内分泌治疗是晚期前列腺癌的主要治疗方法，几乎所有患者都将逐渐进展为雄激素非依赖性前列腺癌，放疗、化疗等均不能有效地控制肿瘤进展，其中位生存期小于20个月[17]。

随着诊断和治疗技术的不断提高，患者的生存时间不断延长，幸存者的人数也在不断增多，患者的生活质量越来越引起人们的关注。本研究发现，扶正抑瘤中药复方联合内分泌治疗晚期前列腺癌，可以提高患者生活质量。肿瘤学科领域已普遍将生活质量作为评价肿瘤患者治疗和康复结局的终末指标[18]。研究癌症患者生活质量，有助于全面、系统地评价癌症患者的机体功能、心理、社会状况及治疗效果，并为制定个体化的治疗方法提供理论依据，同时可作为癌症患者治疗后康复阶段远期生存状况的主要评价指标。

目前普遍用于筛查前列腺癌的检测手段，是测定血清PSA水平和直肠指检。2014版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》（前列腺癌诊断治疗指南）指出，PSA作为前列腺癌单一检测指标，与直肠指检、经直肠前列腺超声比较，具有更高的前列腺癌阳性诊断预测率，同时可以提高局限性前列腺癌的诊断率和增加前列腺癌根治性治疗的机会。本次Meta分析显示，扶正抑瘤中药复方联合内分泌治疗对PSA水平方面未见明显下降作用。

本研究发现，晚期前列腺癌治疗的主要扶正中草药有黄芪、党参、白术、茯苓、地黄之品，具有补虚祛邪并进，抑制肿瘤生长之功；抑瘤中草药有半枝莲、虎杖、薏苡仁、白花蛇舌草、蒲公英之品，具有直接抑制或杀伤肿瘤细胞功效。诸药合用，不仅可以扶正、祛邪、增效，还可以降低内分泌治疗对机体的毒副作用，诸如药物引起的血管收缩症状、贫血、肝功能损害等。本次Meta分析进一步证实，扶正抑瘤中药复方可以减少晚期前列腺癌内分泌治疗的不良反应。

本次系统评价的局限性：对于偏倚风险评估，多项研究没有详细描述随机分组的具体方法，可能存在选择性偏倚；对于隐藏分配，所有研究没有描述医师、受试者、评估者的双盲，可能存在实施偏倚；同时纳入研究对失访没有明确的记载，不排除失访可能。除了可能存在实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚外，药物的厂家、规格不同，指标检测方法及灵敏度差异也是一个重要因素。同时分析发现，疗程也是异质性产生的一个原因。希望今后更多设计科学，研究过程详细，多中心、大样本、随机、双盲并长期随访的RCT进一步更新此结论，供临床参考使用。综上所述，扶正抑瘤中药复方联合内分泌治疗能够提高肿瘤患者生活质量，减少不良反应的发生率；证据显示尚不能降低PSA水平。