四例结直肠少见类型的混合性腺神经内分泌癌（MANEC）病例报道

关剑 邹霜梅

WHO（2010）定义结直肠混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）主要由两种成分组成，包括腺癌成分和神经内分泌成分［1］，外分泌部分为鳞状细胞癌的病例也有报道，但非常罕见，主要在食管和肛管；两种肿瘤成分所占比例不小于30%。一些MANEC腺癌成分和神经内分泌癌成分分开存在（碰撞瘤），而一些MANEC则是腺癌和神经内分泌成分混合在一起。在外检工作中，经常遇到的情况是由免疫组化识别一些腺癌肿瘤细胞有神经内分泌分化（＜30%），或高级别神经内分泌肿瘤中有一些腺癌成分（＜30%），这些情况都不能归入混合性腺神经内分泌癌类型，所以“真正的”混合性腺神经内分泌癌病例比较少，多数以个案形式报道。虽然关于MANEC的诊断没有太多难点，但关于它的分级、预后，由于病例较少还没有统一认识。本文提供了四例结直肠发生的MANEC病例报道和相关文献复习。

一、病历简介

（一）病例1

59岁男性患者，自述腹泻腹痛一个月，于中国医学科学院肿瘤医院内镜检查显示：距肛缘7 cm见一局限性隆起型肿物，宽基，隆起处表面黏膜粗糙、糜烂。CT检查显示：直肠壁增厚，最厚处约1.9 cm，纤维膜面模糊，周围脂肪间隙内见散在条索、小结节影，符合直肠癌表现。血清学检 查：CA19-9 24.25 U/mL（0.0～37.0），CEA 3.11 ng/mL（0.0～5.0），CA242 23.951 U/mL（0.0～20.0）。入院后行腹腔镜下直肠Dixon术。术后病理大体检查发现直肠腹膜反折以下可见一1.5 cm×1.2 cm×1.4 cm大小隆起型肿物，侵犯肠壁肌层。肿物切面灰白灰黄、实性、质硬、界欠清，侵达深肌层。

病理镜下检查发现肿瘤组织由两种组织形态组成，一部分呈分化好的神经内分泌肿瘤（占60%），肿瘤细胞呈腺样及实性团样结构，Ki67＜2%，核分裂像0～1/10 HPF，属于G1级，免疫表型表现为CD56，Syn，Cg A阳性表达；另一部分呈高分化管状腺癌（占40%），免疫表型表现为CK20和CDX2强阳性，CD56染色阴性，但有Syn和CgA的点状阳性染色，Ki67指数为40%。两肿瘤成分均侵及肠壁固有肌层，未见明确神经侵犯及脉管瘤栓。淋巴结可见转移性肿瘤（12/27），且转移性成分为神经内分泌肿瘤（G1）（图1、表1）。病理诊断为直肠混合性腺神经内分泌癌，pTNM分期：神经内分泌肿瘤pT2N2b；腺癌pT2N0。患者术后未行化疗，至今随访20个月，一般情况好，未出现复发和远隔转移。

（二）病例2

55岁女性患者，腹部不适1月余，低热，有腹痛。内镜检查显示：回盲部可见一溃疡型肿物，肿物溃疡底深且覆以大量污物。CT检查显示降结肠软组织肿物，范围7 cm×6 cm×6 cm，增强扫描不均匀强化，周围腹膜增厚，可见多发索条小结节。患者于入院后行右半结肠癌切除术。

病理大体检查发现回盲瓣处见一溃疡型肿物，大小6 cm×5.5 cm×4 cm，切面灰白、质硬、界不清，累及浆膜，部分网膜组织20 cm×15 cm×4 cm，未触及明显结节。病理镜下检查发现肿瘤组织主要由大细胞神经内分泌癌（占70%）和中分化管状腺癌（占30%）组成，神经内分泌癌成分核分裂像＞20/10 HPF，Ki67指数达70%，为G3级，免疫表型呈CK20阳性，CD56阴性，Syn和CgA弱阳性；腺癌成分伴黏液分泌，呈CK20、CDX2及CD56染色阳性，Syn和CgA染色阴性。神经内分泌癌成分累及回盲部浆膜，腺癌成分累及肠壁固有肌层（图2、表1）。淋巴结可见转移性癌（11/43），转移癌成分为神经内分泌癌（G3级）。病理诊断为结肠混合性腺神经内分泌癌，pTNM分期：神经内分泌癌成分pT4aN2b；腺癌成分pT2N0。患者术后随访21个月，一般情况好，未出现复发和远隔转移。

（三）病例3

65岁男性患者，便血一个月伴大便次数增多。内镜检查发现距肛门5～8 cm可见一溃疡型肿物，活检提示为直肠中分化腺癌。血清学检查示：CA 19-9 8.49 U/mL（0.0～37.0），CA 242 7.591 U/mL（0.0～20.0），CA 724 7.17 U/mL（0.0～9.8）CEA 0.727 ng/mL（0.0～5.0）。患者入院后行腹腔镜辅助直肠前切除术。病理大体检查发现直肠腹膜反折处见一局限溃疡型肿物，大小4.5 cm×3.5 cm×1 cm，切面灰白、质硬，侵达直肠周组织。病理镜下检查显示：肿瘤组织60%由大细胞神经内分泌癌组成，核分裂像＞20/10 HPF，Ki67指数达70%，属G3级，免疫组化染色显示部分肿瘤组织CgA弱阳性表达，CK20和CDX2染色阴性。肿瘤组织40%是低分化腺癌组织，伴少量印戒细胞癌（图3、表1）。神经内分泌癌成分侵及肠壁浆膜，腺癌成分侵及肠壁固有肌层。淋巴结未见转移癌（0/17）。病理诊断为直肠混合性腺神经内分泌癌，pTNM分期：神经内分泌癌成分pT4aN0；腺癌成分pT2N0。该患者在直肠手术3个月后发现食管鳞状细胞原位癌和胃黏膜内癌。MLH1，MSH2，MSH6和PMS2免疫组化染色显示为微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）。患者接受化疗2程，至今随访31个月，未发生复发和远隔转移。

（四）病例4

68岁男性患者，主诉为右下腹胀痛不适伴便中带血半月余。腹盆CT示直乙交界处癌，肝转移瘤，肠镜检查示直肠腺癌伴不完全肠梗阻，CA19.9 22.85 U/mL（0～37），CEA 2.94 ng/mL（0～5），行姑息性直肠癌Dixon术，术中见肿物位于腹膜反折上，侵及肠周，局部肿瘤形成不全梗阻，肝脏表面未见明显结节。病理大体检查发现直肠腹膜反折以上见一盘状隆起型肿物，大小4 cm×3 cm×0.8 cm，切面灰白、质硬，侵达浆膜下纤维脂肪组织。病理镜下检查显示：肿瘤组织部分由大细胞神经内分泌癌组成（60%），核分裂像＞20/10 HPF，Ki67指数 35%，属G3级，免疫组化染色显示Syn和CgA 阳性，CK20和CDX2也阳性表达，而CD56染色阴性；部分由中分化腺癌组成（40%），CK20和CDX2阳性表达（图4、表1）。神经内分泌癌侵及肠壁固有肌层，腺癌成分侵及浆膜下脂肪组织。淋巴结可见转移性癌（3/14），转移癌成分为神经内分泌癌，G3级。pTNM分期：神经内分泌癌成分：pT2N1b；腺癌成分：pT3N0。患者术后化疗4周期，随访12个月后死于脑转移。

二、讨论

本报道的4例病例患者（表2），男性3例，女性1例，平均年龄是59.25±4.19岁，他们的首发症状均为结直肠癌的常见症状，如大便习惯改变、便血及腹部不适，无神经内分泌相关症状；MANEC虽然有神经内分泌癌的成分，但较少文献报道患者有神经内分泌症状，血清的肿瘤标记物如CEA、CA125、CA19.9的水平也较正常。影像学上表现为肠壁增厚或占位，周围脂肪间隙内见散在条索、小结节影，符合结直肠癌表现。本文报道4例中有3例发生在直肠，1例发生于升结肠，组织学类型和发生部位没有相关性，肿瘤最大径平均4 cm，3例表现为隆起型病变，1例呈浸润溃疡型病变。3例神经内分泌成分为神经内分泌癌（G3），1例为G1，4例中有3例发生淋巴结转移，转移成分均为神经内分泌肿瘤成分，且1例为G1转移。

图1 免疫组化图 1A肿瘤由高分化腺癌（a）和神经内分泌肿瘤组成（n）（100×）；1B腺癌成分 CDX2表达阳性（40×）；1C神经内分泌肿瘤 CD56表达阳性（100×）；1D淋巴结内转移癌呈神经内分泌肿瘤形态（G1）（40×） 图2 2A肿瘤由中分化腺癌和神经内分泌癌（G3）组成（40×），2B腺癌成分呈CDX2表达阳性（40×），2C神经内分泌癌Syn表达阳性（40×）。2D Ki67指数较高（分别为50%和70%）（40×） 图3 3A肿瘤由中-低分化腺癌和高级别神经内分泌癌（G3）组成（40×），3B腺癌伴有部分印戒细胞癌成分（400×）。3C腺癌呈CK20表达阳性（100×），3D神经内分泌癌呈Cg A点状阳性（200×） 图4 4A肿瘤有中分化腺癌及高级别神经内分泌癌（G3）组成（100×），4B部分区域两成分呈混合存在（100×）。4C神经内分泌癌呈 Syn表达阳性（200×），4D两种成分均呈CDX2强阳性表达（40×）

本研究发现CD56在低级别神经内分泌肿瘤部分表达较好，而在高级别神经内分泌肿瘤（G3）表达较少，有研究称CD56在神经内分泌肿瘤中的阳性率低于Syn和CgA［3］。在形态支持的情况下，CD56、Syn和CgA至少有一种表达阳性即可提示为神经内分泌肿瘤成分，外分泌成分中有散在细胞表达神经内分泌标记物，CK20在两种成分均有表达，CDX2在各例不同，CDX2是肠道发育和分化的同源基因，用于标记肠道分化的肿瘤［2］，有研究发现CDX2在胃肠道的正常神经内分泌细胞、高分化神经内分泌肿瘤及神经内分泌癌均有表达［4］，在本文报道的病例1和病例2中神经内分泌成分不表达，病例4中有表达。

同一例病例中的两种成分比较，神经内分泌肿瘤成分比腺癌成分具有更高的侵袭力，不仅出现更深层的浸润，而且出现淋巴结的转移病灶。Kitajima等［3］认为MANEC的预后由肿瘤中的神经内分泌成分决定，因为大多数文献报道与单纯性腺癌相比，MANEC具有更强的侵袭性和转移率，说明神经内分泌肿瘤成分起到了影响预后的作用，然而Gurzu等［4］认为如果神经内分泌肿瘤成分为高分化时，肿瘤的预后由腺癌分化决定。

病例1是一例比较特殊的病例，同样为高分化的两种肿瘤成分，出现淋巴结转移病灶的是神经内分泌肿瘤成分（G1），然而单纯性G1出现淋巴结的转移率很低［5］，提示MANEC中两种成分不是单纯的腺癌和神经内分泌肿瘤的组合，而是具有侵袭性的肿瘤成分出现了神经内分泌的表型，Gurzu等［4］认为MANEC的神经内分泌成分是腺癌去分化后表现的神经内分泌表型，似乎可以解释G1成分转移至淋巴结的病例。而病例2～4神经内分泌肿瘤成分表现的浸润更深及淋巴结转移现象说明腺癌去分化后，具有神经内分泌表型的这一部分更具有侵袭力，Vanacker等［6］发现SMARC4A失活是腺癌向神经内分泌成分转化的原因。

表1 免疫组化结果资料

表2 临床病理资料

WHO将MANEC和神经内分泌癌归为高级别神经内分泌肿瘤，但考虑到MANEC两种不同成分有不同的分化谱系，不同的组合预后会有差异，La Rosa等［7］根据两种成分恶性程度不同导致的预后不同，将MANEC分成几个组，但与MANEC的WHO定义有出入，WHO定义组成MANEC的两种成分为上皮成分（可以包括鳞状细胞癌）和神经内分泌肿瘤成分，且两种成分均为恶性，La Rosa等人的分类将上皮性良性肿瘤（腺瘤）也囊括于内：1.高级别MANEC：指神经内分泌肿瘤成分为恶性程度较高的小细胞癌或大细胞神经内分泌癌，外分泌成分可以为腺癌或鳞状细胞癌。这类是最常见的一类MANEC，预后最差，但La Rosa认为即使混合成分为高级别神经内分泌癌，MANEC预后也相对好于同级别的单纯性NEC［7］，本研究报道的病例2～4属于这一级别，肿瘤具有很高的侵袭性和转移率。2.中级别MANEC：神经内分泌成分为G1或G2，腺癌成分往往比神经内分泌肿瘤成分分化差。本研究报道的病例1应该归于这一级别，然而淋巴结转移灶为G1成分，Yamauchi等［8］报道了一个相似病例，发生于升结肠的MANEC，由高分化腺癌和G1神经内分泌肿瘤组织，患者预后很好，在没有进行术后化疗的情况下随访18个月没有肿瘤复发。此类别还包括一种特殊类型，即腺癌混合杯状细胞类癌（adenocarcinoma ex goblet cell carcinoid），阑尾多见，腺癌成分为低分化或印戒细胞癌。3.低级别MANEC：指腺瘤——NEC，也被称为腺样类癌（glandular-carcinoid tumor），外分泌腺成分为管状或绒毛状腺瘤，神经内分泌成分为类癌，此类肿瘤的预后很好，已报道的病例还没有发现复发。目前，WHO 2010关于MANEC的分类中还未包含此类型。这一类型不能用外分泌腺去分化后转化为神经内分泌肿瘤来解释，因为良性的腺瘤成分没有这种去分化潜能，所以这一类肿瘤是否为另一种不同性质的病变还有待于更多病例的收集和研究。

从本文报道的4例病例来看，MANEC的神经内分泌肿瘤成分与腺癌成分相比，易出现淋巴结转移病灶，甚至G1也出现转移，说明这是一种具有较高侵袭性的病变，然而，由于此肿瘤具有两种成分，而两种成分又有不同的分化，经过不同的组合后具有不同的组织学分级和预后，比如一些高分化腺癌和高分化神经内分泌肿瘤混合的MANEC生物学行为为惰性［8］，所以有必要对MANEC再进行分类，将MANEC单纯归为高级别神经内分泌肿瘤的分类还有待于进一步细分。