女性1型心肾综合征患者血清人附睾蛋白4水平变化及其临床意义研究

黄影，朱丽华

心肾综合征（CRS）是指心脏和肾脏任一器官急性/慢性病变导致的另一器官急性/慢性病变［1-2］，1型CRS是指急性心功能减退导致的急性肾损伤（AKI）［3］。目前，临床主要依据心功能不全及血清肌酐（Cr）水平升高诊断1型CRS，但Cr对早期1型CRS的诊断价值有限。人附睾蛋白4（HE4）是一种新型卵巢肿瘤标志物，近年来有研究发现，血清HE4水平与肾功能不全严重程度相关，且HE4诊断肾功能不全较Cr更敏感［4-5］。本研究旨在分析女性1型CRS患者血清HE4水平变化及其临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015—2017年武汉大学人民医院收治的女性1型CRS患者75例作为观察组，均符合1型CRS的诊断标准［4］；另选取同期体检健康女性79例作为对照组。本研究为回顾性研究，拟纳入的研究对象不在医院、失访或已故，客观上无法取得患者的知情同意，故已向武汉大学人民医院医学伦理委员会申请豁免本研究所有患者的知情同意。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）年龄≥18岁或≤95岁；（2）临床资料完整。排除标准：（1）合并卵巢癌、子宫内膜癌等生殖系统恶性肿瘤者；（2）合并非生殖系统恶性肿瘤者，包括肺癌、乳腺癌、肝胆癌、消化道恶性肿瘤、淋巴瘤、白血病等；（3）合并急性重度感染、败血症、组织重大创伤、肝功能不全者；（4）妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 方法 回顾性分析两组受试者的临床资料，包括年龄、血压及血清HE4、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，采用西门子Advia 2400生化分析仪检测血清Cr、BUN、UA水平，采用罗氏Cobas E601全自动化学发光免疫分析仪检测血清HE4、NT-proBNP水平。

1.4 观察指标 比较两组受试者年龄、血压及血清HE4、Cr、BUN、UA水平，不同纽约心脏病协会（NYHA）分级女性1型CRS患者血清HE4、Cr、BUN、UA水平。

1.5 统计学方法 应用SPSS 24.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以（x ±s）表示，采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（QR）表示，两组或多组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验或Kruskal-Wallis检验；相关性分析采用Spearman秩相关分析；绘制ROC曲线以评价血清HE4、Cr、BUN水平对女性1型CRS的诊断价值，并计算曲线下面积（AUC），AUC越大提示诊断价值越高。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组受试者年龄、血压及血清HE4、Cr、BUN、UA水平比较 两组受试者年龄、收缩压、舒张压比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者血清HE4、Cr、BUN、UA水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01，见表1）。

表1 两组受试者年龄、血压及血清HE4、Cr、BUN、UA水平比较Table 1 Comparison of age，blood pressure，serum levels of HE4，Cr，BUN，UA between the two groups

2.2 不同NYHA分级的女性1型CRS患者血清HE4、Cr、BUN、UA水平比较 不同NYHA分级的女性1型CRS患者血清HE4、Cr水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；NYHA分级Ⅲ级和Ⅳ级患者血清HE4、Cr水平高于Ⅱ级患者，NYHA分级Ⅳ级患者血清HE4、Cr水平高于Ⅲ级患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。不同NYHA分级的女性1型CRS患者血清BUN、UA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

表2 不同NYHA分级的女性1型CRS患者血清HE4、Cr、BUN、UA水平比较〔M（QR）〕Table 2 Comparison of serum levels of HE4，Cr，BUN，UA in female type 1 CRS patients with different NYHA grades

2.3 相关性分析 Spearman秩相关分析结果显示，血清HE4水平与女性1型CRS患者血清Cr（rs=0.520，P＜0.001）、BUN（rs=0.369，P=0.001）、NT-proBNP（rs=0.344，P=0.003）水平呈正相关；血清HE4水平与女性1型CRS患者血清UA水平无直线相关关系（rs=0.167，P=0.153）。

2.4 血清HE4、Cr、BUN水平对女性1型CRS的诊断价值 绘制血清HE4、Cr、BUN水平诊断女性1型CRS的ROC曲线，结果显示，血清HE4水平诊断女性1型CRS的AUC为0.999，血清Cr水平为0.923，血清BUN水平为0.810，见图1、表3。

图1 血清HE4、Cr、BUN水平诊断女性1型CRS的ROC曲线Figure 1 ROC curve for serum levels of HE4，Cr and BUN in diagnosing female type 1 CRS

表3 血清HE4、Cr、BUN水平对女性1型CRS的诊断价值Table 3 Diagnostic value of serum levels of HE4，Cr and BUN on female type 1 CRS

3 讨论

2004年，美国国立卫生研究院国家心肺和血液研究所首次定义CRS为心力衰竭患者治疗期间出现肾功能损伤［6］。2008年，RONCO等［7］重新定义了CRS的概念，并强调了心脏和肾脏之间互为因果关系。目前，1型CRS主要诊断依据为急性心功能下降患者血清Cr水平明显升高，但血清Cr具有滞后性，故明确诊断1型CRS时患者肾功能已明显下降，从而影响患者预后。脑钠肽、NT-proBNP和心肌肌钙蛋白是心脏损伤的主要生物标志物，但其水平均受肾功能影响，故不适合用来诊断1型CRS。

HE4是一种分子量较小的分泌型糖蛋白，具有天然免疫作用，且可抑制多种蛋白酶激活。HE4是1991年由KIRCHHOFF等［8］从人的附睾中克隆出cDNA；1998年，KIRCHHOFF等［9］发现HE4与精子成熟有关。之后的研究发现，血清HE4水平升高与多种女性相关恶性肿瘤（如卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肺腺癌）的发生、发展、转移、预后密切相关［10-11］。2009年，HE4被美国食品与药物管理局（FDA）批准作为监测上皮性卵巢癌复发或进展的血清肿瘤标志物［12］。近期有研究发现，血清HE4水平与肾脏纤维化程度呈正相关，究其原因可能与HE4通过抑制基质金属蛋白酶（MMPs）活性而减少胶原纤维降解有关［13］。

本研究结果显示，NYHA分级Ⅲ级和Ⅳ级患者血清HE4、Cr水平高于Ⅱ级患者，NYHA分级Ⅳ级患者血清HE4、Cr水平高于Ⅲ级患者，提示血清HE4水平与心功能损伤程度有关，究其原因可能与心力衰竭时心肌纤维化不断加重有关。NT-proBNP是对心功能较敏感且特异的临床标志物，其水平随心功能严重程度加重而升高，为了进一步证实血清HE4水平与心功能损伤的关系，本研究进一步行Spearman秩相关分析，结果显示，血清HE4水平与女性1型CRS患者血清NT-proBNP水平呈正相关。本研究结果还显示，血清HE4水平与女性1型CRS患者血清Cr、BUN水平亦呈正相关，提示血清HE4水平与女性1型CRS患者肾功能损伤程度有关；血清HE4水平诊断女性1型CRS的AUC为0.999，血清Cr水平为0.923，血清BUN水平为0.810，提示血清HE4水平对女性1型CRS患者的诊断价值较高。

综上所述，女性1型CRS患者血清HE4水平明显升高，且其与患者心、肾功能损伤程度有关，对女性1型CRS的诊断价值较高；但本研究为单中心、回顾性研究，且样本量较小、地域较局限，研究结果仍需扩大样本量、联合多中心、进行前瞻性研究进一步证实。

作者贡献：黄影进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，进行数据收集、整理、分析，进行结果分析与解释，负责撰写论文；黄影、朱丽华负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。